(6-(2-((1H-benzo[d]imidazol-2-yl)thio)ethoxy)-7-methoxyquinazolin-4-yl)(4-methoxyphenyl)methanone

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: (6-(2-((1H-benzo[d]imidazol-2-yl)thio)ethoxy)-7-methoxyquinazolin-4-yl)(4-methoxyphenyl)methanone
• 英文别名: [6-[2-(1H-benzimidazol-2-ylsulfanyl)ethoxy]-7-methoxyquinazolin-4-yl]-(4-methoxyphenyl)methanone
• 化学式: C₂₆H₂₂N₄O₄S
• 分子量: 486.551
• InChiKey: IHJNIZNCIOPZOW-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.93
• 重原子数：
  35.0
• 可旋转键数：
  9.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  99.22
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  8.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇 在 三溴化硼 、 sodium hydride 、 1,3-二甲基咪唑 碘 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 丙酮 、 乙腈 为溶剂， 反应 19.0h， 生成 (6-(2-((1H-benzo[d]imidazol-2-yl)thio)ethoxy)-7-methoxyquinazolin-4-yl)(4-methoxyphenyl)methanone
  参考文献：
  名称：

  磷酸二酯酶-10亚纳摩尔抑制剂的绝对结合自由能计算和设计。

  摘要：

  绝对的蛋白质-配体结合自由能的准确预测可以大大提高基于结构的药物设计的成功率，但极具挑战性和耗时。自由能扰动（FEP）已被证明是可靠的，但仅限于预测在实际药物设计应用中与相同药物靶标结合时相似配体的相对结合自由能（只有微小的结构差异）。本文中，已开发出高斯算法增强的FEP（GA-FEP）协议以增强FEP仿真性能，从而能够有效地对消失的整个配体进行FEP仿真，从而预测绝对结合自由能（ABFE） 。使用GA-FEP协议，用于ABFE计算的FEP模拟（表示为GA-FEP / ABFE）可以在100多个受体-配体系统的数据集中实现结构相似和多样配体的令人满意的准确性。此外，我们的GA-FEP / ABFE引导的针对磷酸二酯酶10的铅优化导致发现了亚纳摩尔量的抑制剂（IC50 = 0.87 nM，效能提高了约2000倍），并证实了共晶。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01763

文献信息

• Absolute Binding Free Energy Calculation and Design of a Subnanomolar Inhibitor of Phosphodiesterase-10
  作者：Zhe Li、Yiyou Huang、Yinuo Wu、Jingyi Chen、Deyan Wu、Chang-Guo Zhan、Hai-Bin Luo

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01763

  日期：2019.2.28

  protein-ligand binding free energy could considerably enhance the success rate of structure-based drug design but is extremely challenging and time-consuming. Free energy perturbation (FEP) has been proven reliable but is limited to prediction of relative binding free energies of similar ligands (with only minor structural differences) in binding with a same drug target in practical drug design applications

  绝对的蛋白质-配体结合自由能的准确预测可以大大提高基于结构的药物设计的成功率，但极具挑战性和耗时。自由能扰动（FEP）已被证明是可靠的，但仅限于预测在实际药物设计应用中与相同药物靶标结合时相似配体的相对结合自由能（只有微小的结构差异）。本文中，已开发出高斯算法增强的FEP（GA-FEP）协议以增强FEP仿真性能，从而能够有效地对消失的整个配体进行FEP仿真，从而预测绝对结合自由能（ABFE） 。使用GA-FEP协议，用于ABFE计算的FEP模拟（表示为GA-FEP / ABFE）可以在100多个受体-配体系统的数据集中实现结构相似和多样配体的令人满意的准确性。此外，我们的GA-FEP / ABFE引导的针对磷酸二酯酶10的铅优化导致发现了亚纳摩尔量的抑制剂（IC50 = 0.87 nM，效能提高了约2000倍），并证实了共晶。