富马酸非索罗定 | 286930-03-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 神经信号通路(Neuronal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 富马酸非索罗定
• 中文别名: 非索罗定；富马酸福斯特罗定
• 英文名称: fesoterodine fumarate
• 英文别名: (E)-but-2-enedioic acid;[2-[(1R)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)phenyl] 2-methylpropanoate
• CAS: 286930-03-8
• 化学式: C₄H₄O₄*C₂₆H₃₇NO₃
• 分子量: 527.658
• InChiKey: MWHXMIASLKXGBU-RNCYCKTQSA-N

物化性质

• 熔点：
  72-78°C
• 溶解度：
  DMSO（微溶）、乙醇（微溶）、甲醇（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.09
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  124
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 储存条件：
  Hygroscopic. Store under an inert atmosphere at -20°C in the freezer.

制备方法与用途

富马酸非索罗定简介

富马酸非索罗定是由Pfizer公司开发的一种治疗膀胱过度活动综合征的新药，于2008年10月获得美国FDA批准。这种药物是前体药物，在口服后迅速在血液中水解转化为5-羟基甲基托特罗定（5-HMT），后者同样是托特罗定的活性代谢物。

适应症

富马酸非索罗定适用于伴有急迫性尿失禁、尿急和尿频症状的膀胱过度活动患者。它是一种治疗下尿路症状的毒蕈碱受体拮抗剂，与托特罗定非常相似。

药代动力学

富马酸非索罗定口服吸收良好，在体内迅速水解成其活性代谢产物5-羟基甲基托特罗定（5-HMT）。在血浆中检测不到原药。给药后5小时达到峰值浓度，多次给药无蓄积现象。食物对本品的药动学没有影响。

活性代谢物的血浆蛋白结合率较低（约50%），主要与白蛋白和仅一酸性糖蛋白相结合。静脉输注后的平均稳态分布容积为169 L。在肝脏中，活性代谢物主要通过CYP2D6和CYP3A4代谢，生成羰基、N-去异丙基等代谢产物，这些产物几乎无抗胆碱作用。

少数CYP2D6慢代谢者（约7%的白种人和2%的美国黑种人），其活性代谢物和AUC分别较快代谢者增加1.7倍和2倍。

禁忌症

患有尿潴留、胃潴留或未控制的闭角型青光眼的患者禁用本品。因强大的抗胆碱作用，膀胱出口梗阻、胃肠道动力减低、已经控制的闭角型青光眼及重症肌无力的患者应慎用本品。

不良反应

最常见的不良反应是口干，在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中（共2859名患者，其中2288名服用本品，服药时间为8-12周），安慰剂组、4 mg/d和8 mg/d剂量的口干发生率分别为7%、19%和35%，因口干导致停药的发生率分别为0.4%、0.4%和0.8%。其次是便秘，安慰剂组、本品组4 mg/d和8 mg/d剂量的便秘发生率分别为2%、4%和6%。

其他报告的不良事件还包括食欲不振、恶心、上腹痛、泌尿系统感染、上呼吸道感染、眼干、尿痛、尿潴留、咳嗽、外周水肿、背痛、失眠、肝功能异常、皮疹等。

生物活性

富马酸非索罗定（SPM 907）是毒蕈碱受体拮抗剂5-羟甲基托特罗定的前药，用于治疗膀胱过度活动症。

靶点

Target	Value
AChR

体外研究

富马酸非索罗定能够迅速且广泛地转化为5-HMT，似乎主要由5-HMT产生药理学活性。在人M1-M5细胞系中，富马酸非索罗定是一种竞争性拮抗剂，与放射性配体研究具有相似的效能和选择性。它引起大鼠膀胱肌条中卡巴胆碱浓度效应曲线向右位移，而不降低其最大值，并且在浓度依赖性减少电场刺激（EFS）诱发的收缩。非特异性酯酶将富马酸非索罗定水解为5-羟甲基托特罗定（5-HMT），后者是活性代谢物并负责所有抗毒蕈碱活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  富马酸非索罗定 在 ammonium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 18.0h， 以55%的产率得到(R)-5-羟甲基托特罗定
  参考文献：
  名称：

  5-羟甲基托特罗定的电化学氧化及其氧化产物的液相色谱和质谱鉴定

  摘要：

  在玻璃碳电极上使用循环和微分脉冲伏安法研究了5-羟甲基托特罗定（5-HMT），抗毒蕈碱药物托特罗定和非索特罗定的活性代谢物用于治疗急迫性尿失禁和膀胱过度活动症的电化学行为。5-HMT的电氧化是一个复杂的pH依赖过程。在含水甲醇介质中的铂金丝网电极上进行5-HMT溶液的受控电势电解。使用超高效液相色谱和电喷雾电离四极杆飞行时间质谱分析电解质溶液。所研究分子的两个主要氧化中心位于：p-羟基苄醇基和叔氨基。第一个中心的氧化过程分几步进行，取决于溶液的pH值和电极电位，导致形成5-甲酰基托特罗定，对苯醌衍生物和几种二聚，羟基化和甲氧基化的产物。在二异丙胺的水解裂解和相应醛的形成下，第二中心在较高的电势下优先在碱性介质中被氧化。已经提出了5-HMT的电化学氧化机理。

  DOI：

  10.1016/j.electacta.2016.08.137
• 作为产物：
  描述：

  (R)-5-羟甲基托特罗定 在 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 环己烷 、 丁酮 为溶剂， 反应 21.92h， 生成 富马酸非索罗定
  参考文献：
  名称：

  [EN] SHORT SYNTHESIS OF TOLTERODINE, INTERMEDIATES AND METABOLITES
  [FR] SYNTHÈSE COURTE DE TOLTÉROPINE, INTERMÉDIAIRES ET MÉTABOLITES

  摘要：

  描述了一种用于制备中间体的过程，这些中间体可用于制备尿失禁治疗药物，特别是用于2-(3-(二异丙基氨基)-1-苯基丙基)-4-(羟甲基)苯酚及其前药的制备。

  公开号：

  WO2011110556A1

文献信息

• [EN] A PROCESS FOR PREPARING FESOTERODINE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE FÉSOTÉRODINE
  申请人：ALEMBIC PHARMACEUTICALS LTD

  公开号：WO2012137047A1

  公开（公告）日：2012-10-11

  The present invention relates to an improved process for the preparation of Fesoterodine and pharmaceutically acceptable salts thereof. The present invention particularly relates to a process for the preparation of fesoterodine and pharmaceutically acceptable salts thereof which involves use and preparation of R(+) benzyl tolterodine and fumarate salt of R(+)-[4-benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-phenyl]-methanol.

  本发明涉及一种改进的制备Fesoterodine及其药用盐的方法。本发明特别涉及一种制备Fesoterodine及其药用盐的方法，其中涉及使用和制备R(+)苄基托特罗定和R(+)-[4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-苯基]-甲醇富马酸盐。
• PROCESS FOR PREPARATION OF PHENOLIC MONOESTERS OF HYDROXYMETHYL PHENOLS
  申请人：DESAI Sanjay Jagdish

  公开号：US20110282094A1

  公开（公告）日：2011-11-17

  A process for the preparation of phenolic monoesters of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol by converting (±)6-halo-4-phenylchroman-2-one to (±)4-halo-2-(3-hydroxy-1-phenylpropyl)phenol. The two hydroxyl groups are protected and the protected compound is reacted with diisopropylamine to give (±)[3-(2-benzyloxy-5-halophenyl)-3-phenylpropyl]diisopropylamine. The halo substituent on the benzene ring is converted to corresponding benzyl alcohol and then the protection is removed to give racemic 5-HMT. Racemic 5-HMT is converted R enantiomer and then it is esterified.

  一种制备2-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-(羟甲基)酚的酚单酯的方法，通过将(±)6-卤代-4-苯基色苷-2-酮转化为(±)4-卤代-2-(3-羟基-1-苯基丙基)酚。两个羟基团被保护，保护化合物与二异丙基胺反应，得到(±)[3-(2-苄氧基-5-卤苯基)-3-苯基丙基]二异丙基胺。苯环上的卤代取代基被转化为相应的苄醇，然后去除保护作用，得到外消旋的5-HMT。外消旋的5-HMT转化为R对映体，然后酯化。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-(3-N,N-DIISOPROPYLAMINO-1-PHENYLPROPYL)-4-HYDROXYMETHYL-PHENOL AND ITS DERIVATIVES<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE 2-(3-N,N-DIISOPROPYLAMINO-1-PHÉNYLPROPYL)-4-HYDROXYMÉTHYLPHÉNOL ET DE SES DÉRIVÉS
  申请人：CAMBREX PROFARMACO MILANO S R L

  公开号：WO2014012832A1

  公开（公告）日：2014-01-23

  The invention concerns a process for the preparation of 2-(3-N,N- diisopropylamino-l-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol and its derivatives, particularly the corresponding (R) 4-trityloxymethyl derivative, useful as intermediate form in the synthesis of Fesoterodine and its salts, in particular for the preparation of Fesoterodine fumarate salt.

  这项发明涉及一种制备2-(3-N,N-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羟甲基苯酚及其衍生物的方法，特别是相应的(R) 4-三苯甲氧基甲基衍生物，作为费索特罗定及其盐的合成中间体形式，特别用于费索特罗定富马酸盐的制备。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF OPTICALLY PURE FESOTERODINE DERIVATIVES
  申请人：CRYSTAL PHARMA, S.A.U.

  公开号：US20150094485A1

  公开（公告）日：2015-04-02

  3,3-diphenylpropylamines of general formula (I), particularly Fesoterodine, as well as their enantiomers, solvates and salts, can be produced by treating a compound of formula (II) with a chiral alcohol to yield the diastereomeric esters of formula (IV) and (IV′), which can be further transformed into a compound of formula (I), or an enantiomer, solvate or salt thereof, wherein R1 is C1-C8 alkyl; and R2 and R3, independently of one another, represent H or C1-C6 alkyl, or together form a ring of 3 to 7 members with the nitrogen to which they are bound.

  一般式（I）的3,3-二苯基丙基胺，特别是费索特罗定（Fesoterodine），以及它们的对映体、溶剂合物和盐类，可以通过用手性醇处理一种具有式（II）的化合物来生产，以得到式（IV）和（IV'）的对映异构酯，然后可以进一步转化为具有式（I）的化合物，或其对映体、溶剂合物或盐类，其中R1为C1-C8烷基；R2和R3分别表示H或C1-C6烷基，或者一起形成一个由3到7个成员组成的环，与它们结合的氮原子。
• [EN] PREPARATION PROCESS OF FESOTERODINE AND INTERMEDIATES<br/>[FR] MÉTHODE DE PRÉPARATION DE FESOTÉRODINE ET D'INTERMÉDIAIRES
  申请人：PANACEA BIOTEC LTD

  公开号：WO2011158257A1

  公开（公告）日：2011-12-22

  The present invention relates to a process of synthesis of 3,3 dipheylpropylamines, which may be used as pharmaceutical intermediates in the preparation of their pharmacologically active derivatives such as fesoterodine, tolterodine, their enantiomers, pharmaceutically acceptable salts and related compounds useful as antimuscarinic agents.

  本发明涉及一种合成3,3-二苯基丙胺的方法，可用作药物中间体，用于制备其药理活性衍生物，如非索罗定、托特罗定、它们的对映体、药用可接受的盐和相关化合物，这些化合物可用作抗胆碱能药物。