(1-氰基-3-甲基丁基)丙二酸二乙酯 | 186038-82-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 中文名称: (1-氰基-3-甲基丁基)丙二酸二乙酯
• 中文别名: 2-乙氧基羰基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯；2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯；普瑞巴林关键中间体；2-乙氧羰基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯；普瑞巴林中间体1
• 英文名称: 2-carboxyethyl-3-cyano-5-methylhexanoic acid ethyl ester
• 英文别名: 2-(1-cyano-3-methylbutyl) diethyl malonate；2-ethoxycarbonyl-3-cyano-5-methylhexanoic acid ethyl ester；diethyl 2-(1-cyano-3-methylbutyl)malonate；(R/S)-3-cyano-2-ethoxycarbonyl-5-methyl-hexanoic acid ethyl ester；2-carbethoxy-3-cyano-5-methylhexanoic acid ethyl ester；2-(1-cyano-3-methylbutyl)malonate diethyl ester；diethyl 2-(1-cyano-3-methylbutyl)propanedioate
• CAS: 186038-82-4
• 化学式: C₁₃H₂₁NO₄
• 分子量: 255.314
• InChiKey: PZGIWBPMOSUKEV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  355.7±32.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.043

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.77
• 拓扑面积：
  76.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1-氰基-3-甲基丁基)丙二酸二乙酯 在 双氧水 、 sodium chloride 、 potassium hydroxide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 11.0h， 生成 (R,S)-3-iso-butyl-4-aminobutyric acid
  参考文献：
  名称：

  普瑞巴林的一种制备方法

  摘要：

  普瑞巴林的一种制备方法，本发明公开一种普瑞巴林的合成方法，涉及到式Ⅰ所示的化合物，。

  公开号：

  CN111333529A
• 作为产物：
  描述：

  2-(3-甲基丁亚基)丙二酸二乙酯 以94的产率得到(1-氰基-3-甲基丁基)丙二酸二乙酯
  参考文献：
  名称：

  Drugs Fut. 1999, 24, 862-870

  摘要：

  DOI：
• 作为试剂：
  描述：

  (R)-2-ethoxycarbonyl-3-cyano-5-methylhexanoic acid ethyl ester 、 乙醇 、 sodium ethanolate 在 乙醇 、 甲基叔丁基醚 、 (1-氰基-3-甲基丁基)丙二酸二乙酯 作用下， 以 溶剂黄146 为溶剂， 反应 20.0h， 以to afford (R/S)-3-cyano-2-ethoxycarbonyl-5-methyl-hexanoic acid ethyl ester (Formula 20) in quantitative yield的产率得到(1-氰基-3-甲基丁基)丙二酸二乙酯
  参考文献：
  名称：

  Preparation of pregabalin and related compounds

  摘要：

  本文披露了通过酶动力学分辨法制备（S）-（+）-3-氨甲基-5-甲基-己酸及其结构相关化合物的材料和方法。

  公开号：

  US07838686B2

文献信息

• PROCESS FOR THE PREPARATION OF PREGABALIN
  申请人：HIKAL LIMITED

  公开号：US20150344919A1

  公开（公告）日：2015-12-03

  The present invention provides an improved process for the preparation of a compound of formula (I), which comprises the steps of: formula (I), (a) reacting isovaleraldehyde of formula (II) and alkyl cyanoacetate of formula (III) optionally in presence of salts of weak acid and weak base or weak base in a suitable solvent to get 2-cyano-5-methyl-hex-2-enoic acid alkyl ester of formula (IV); (b) reacting 2-cyano-5-methyl-hex-2-enoic acid alkyl ester of formula (IV) with a suitable cyanide source in water or in an organic solvent or mixture thereof to get 2-isobutylsuccinonitrile of formula (V); (c) obtaining optionally 2-isobutylsuccinonitrile of formula (V) by reacting isovaleraldehyde of formula (II) and alkyl cyanoacetate of formula (III) in presence of suitable cyanide source in water or in an organic solvent or mixture thereof in single step; (d) converting 2-isobutylsuccinonitrile of formula pa (V) to racemic 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid or salt thereof of formula (VI) with a genetically modified nitrilase enzyme (Nit pt 9N_56_2) in water or optionally with an organic co-solvent at appropriate pH and temperature; (e) converting racemic 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid or salt thereof of formula (VI) to racemic alkyl 3-cyano-5-methyl-hexanoate of formula (VII) by treatment with alcohol (R3OH) and acidic catalyst or alkyl halide (R3X) in presence of a base in a suitable solvent or a mixture of solvents thereof; (f) obtaining (S)-alkyl 3-cyano-5-methyl-hexanoate of formula (VIII) and (R)-3-cyano-5-methyl-hexanoic acid or salt thereof of formula (X) by enzymatic enantioselective hydrolysis in water or organic solvent or a mixture thereof from racemic alkyl 3-cyano-5-methyl-hexanoate of formula (VII); (g) obtaining optionally the compound of formula (VII) by racemizing unwanted (R)-3-cyano-5-methyl-hexanoic acid or salt thereof of formula (X) or substantially enriched (R)-3-cyano-5-methyl-hexanoic acid salt thereof of formula (X) in presence of a base in organic solvent or a mixture thereof; (h) converting (S)-alkyl 3-cyano-5-methyl-hexanoate of formula (VIII) to pregabalin of formula (I) by hydrolyzing ester group with suitable alkali or alkaline earth metal base followed by hydrogenation optionally in one pot in a solvent selected from water or other organic solvents or a mixture thereof in presence of a suitable hydrogenation catalyst.

  本发明提供了一种改进的制备化合物(I)的方法，包括以下步骤：式(I)，(a)在适当溶剂中，将式(II)异戊醛和式(III)烷基氰乙酸酯在弱酸和弱碱盐或弱碱的存在下反应，得到式(IV)的2-氰基-5-甲基-己-2-烯酸烷基酯；(b)将式(IV)的2-氰基-5-甲基-己-2-烯酸烷基酯与适当的氰化物源在水中或有机溶剂中或二者的混合物中反应，得到式(V)的2-异丁基琥珀酰腈；(c)通过在水中或有机溶剂中或二者的混合物中的单步反应，将式(II)异戊醛和式(III)烷基氰乙酸酯在适当的氰化物源的存在下反应，可选地获得式(V)的2-异丁基琥珀酰腈；(d)通过在水中或适当的pH和温度下，用一种基因改造的腈酶酶(Nit pt 9N_56_2)将式(V)的2-异丁基琥珀酰腈转化为外消旋3-氰基-5-甲基-己酸或其盐的式(VI)；(e)通过在适当溶剂或其混合物中，在碱的存在下，用醇(R3OH)和酸性催化剂或烷基卤化物(R3X)处理，将式(VI)的外消旋3-氰基-5-甲基-己酸或其盐转化为式(VII)的外消旋烷基3-氰基-5-甲基-己酸酯；(f)通过在水或有机溶剂或其混合物中，通过酶选择性立体选择性水解，从式(VII)的外消旋烷基3-氰基-5-甲基-己酸酯获得(S)-烷基3-氰基-5-甲基-己酸酯的式(VIII)和(R)-3-氰基-5-甲基-己酸或其盐的式(X)；(g)通过在有机溶剂或其混合物中，在碱的存在下，将不需要的(R)-3-氰基-5-甲基-己酸或其盐的式(X)或富集的(R)-3-氰基-5-甲基-己酸或其盐的式(X)外消旋化，可选地获得式(VII)的化合物；(h)通过在水或其他有机溶剂或其混合物中，在适当的氢化催化剂的存在下，将(S)-烷基3-氰基-5-甲基-己酸酯转化为式(I)的前列酸，首先用适当的碱或碱土金属碱水解酯基，然后在一个锅中进行氢化。
• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF PREGABALIN<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DE PRÉGABALINE
  申请人：HIKAL LTD

  公开号：WO2021105742A1

  公开（公告）日：2021-06-03

  The present invention relates to an improved process for the preparation of Pregabalin (I), which is simple, economical, efficient, and environment friendly, commercially viable with chemical and chiral purity at least 99.95%.

  本发明涉及一种改进的制备盐酸普拉巴林（I）的方法，该方法简单、经济、高效、环保，具有至少99.95%的化学和手性纯度，具有商业可行性。
• [EN] GREENER AND ECONOMIC PROCESS FOR PREPARATION OF PREGABALIN<br/>[FR] PROCÉDÉ ÉCOLOGIQUE ET ÉCONOMIQUE POUR LA PRÉPARATION DE PRÉGABALINE
  申请人：HIKAL LTD

  公开号：WO2020183376A1

  公开（公告）日：2020-09-17

  The present invention relates to an economical, enzyme catalyzed and commercially viable greener process for manufacturing Pregabalin of formula (I) in high yield with highchemical and chiral purity.

  本发明涉及一种经济、酶催化和商业可行的更环保的工艺，用于以高产率、高化学纯度和手性纯度制造化学式（I）的普拉巴林。
• 一种以异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法
  申请人：太仓运通生物化工有限公司

  公开号：CN105348125A

  公开（公告）日：2016-02-24

  本发明公开了一种以异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法。该方法包括：将异戊醛和丙二酸二乙酯以由二正丙胺和乙酸的混合物为催化剂、在环己烷溶剂中进行Knoevenagel缩合；将第一步所得产物在碱的醇溶剂中进行迈克尔加成；将第二步所得产物以氯化锂为催化剂于由DMSO和水所组成的溶剂中在加热条件下进行脱酸反应；将第三步所得产物在碱性条件下进行水解反应；将第四步所得产物以雷尼镍为催化剂进行催化加氢；将第五步所得产物采用脂肪酶Lipolase？100T进行手性拆分。本发明以价廉、易得的异戊醛为原料，经过Knoevenagel缩合反应、迈克尔加成、脱羧、水解、加氢反应和手性拆分，得到普瑞巴林。该反应路线简单，其每步反应的收率都较高，由此保证了最终普瑞巴林的总收率和纯度。
• PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF PREGABALIN
  申请人：RAZZETTI Gabriele

  公开号：US20100292506A1

  公开（公告）日：2010-11-18

  A process for the preparation of a compound of formula (I) is disclosed, which comprises: a) the reaction of a compound of formula (II) with zinc azide of formula (III) Zn(N 3 ) 2 (III) in the presence of a solvent of formula R 1 —OH, wherein R 1 is herein defined, to obtain a compound of formula (IV), b) its conversion into a compound of formula (V); c) its enantiomeric enrichment to obtain the (S) enantiomer of formula (VI); and d) the hydrolysis thereof.

  揭示了一种制备化合物(I)的方法，包括：a)将化合物(II)与化合物(III)Zn(N3)2(III)在溶剂R1—OH的存在下反应，其中R1在此处定义，以获得化合物(IV)；b)将其转化为化合物(V)；c)对其进行对映体富集，以获得化合物(VI)的(S)对映体；和d)对其进行水解。