(1R,3R)-3-(氰甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-A]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环丁腈 | 2127109-84-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: (1R,3R)-3-(氰甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-A]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环丁腈
• 英文名称: (1r,3r)-3-(cyanomethyl)-3-(4-(6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)cyclobutane-1-carbonitrile
• 英文别名: Ropsacitinib；3-(cyanomethyl)-3-[4-[6-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-yl]pyrazol-1-yl]cyclobutane-1-carbonitrile
• CAS: 2127109-84-4
• 化学式: C₂₀H₁₇N₉
• 分子量: 383.415
• InChiKey: XPLZTJWZDBFWDE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.46±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：16.67 mg/mL（43.48 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.4
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H312,H315,H319

制备方法与用途

生物活性

PF-06826647（Tyk2-IN-8，化合物10）是一种选择性口服抑制剂，专门针对酪氨酸激酶2（TYK2），其IC50值为17 nM，并能与TYK2催化活性的JH1结构域紧密结合。尽管PF-06826647在一定程度上也能抑制JAK1和JAK2，但对应的IC50值分别为383 nM和74 nM，表明其对TYK2的选择性更高。

靶点

目标	值
TYK2 (细胞外分析)	17 nM
JAK2 (细胞外分析)	74 nM
JAK1 (细胞外分析)	383 nM

PF-06826647（Tyk2-IN-8，化合物10）可用于治疗牛皮癣（PSO）。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  1-(1-甲基吡唑)乙酮 在 环丁砜 、 potassium phosphate 、 XPhos Pd G2 、 pyridine hydrobromide perbromide 、 ammonium acetate 、 水 、 caesium carbonate 、 sodium hydroxide 、 三氯氧磷 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 152.5h， 生成 (1R,3R)-3-(氰甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑[1,5-A]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环丁腈
  参考文献：
  名称：

  PYRAZOLO[1,5-A]PYRAZIN-4-YL DERIVATIVES

  摘要：

  一种化合物，其结构为：或其药学上可接受的盐，或该化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂，其中A、A'和A"独立地为O、C═O、C—R'或N—R"，其中R'和R"可以独立地为H、氨基、—NR7COR6、COR6、—CONR7R8、C1-C6烷基或羟基（C1-C6烷基），并且R"可以存在或不存在，在价性规则允许的情况下存在，且A、A'和A"中不超过一个为O或C═O；R0和R独立地为H、Br、Cl、F或C1-C6烷基；R1为H、C1-C6烷基或羟基（C1-C6烷基）；R2选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基（C1-C6烷基）、苯基（C1-C6烷基）、甲酰基、杂环芳基、杂环、—COR6、—OCOR6、—COOR6、—NR7COR6、—CONR7R8和—（CH2）n—W的群，其中W为氰基、羟基、C3-C8环烷基、—SO2NR7R8和—SO2—R9，其中R9为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环芳基或杂环；其中所述的每个烷基、环烷基、杂环或杂环芳基可以是未取代的或被卤素、氰基、羟基或C1-C6烷基取代的；X为C—R3或N，其中R3可以为H或C1-C6烷基；R4和R5独立地为H、氨基、C1-C6烷基或羟基（C1-C6烷基）；R6、R7和R8各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧（C1-C6烷基）或C3-C8环烷基，所述的C1-C6烷基可以选择性地被卤素、CN或羟基取代；或者，R7和R8与其结合的原子形成一个5-或6-成员环，该环可以选择性地被卤素、羟基、CN或C1-C6烷基取代；n为0、1、2或3。还提供了作为Janus激酶抑制剂的治疗方法以及含有该发明化合物的药物组合物和其他治疗剂的药物组合物。

  公开号：

  US20170240552A1

文献信息

• [EN] CRYSTALLINE FORMS OF 3-CYANO-1-[4-[6-(1-METHYL-1H-PYRAZOL-4-YL)PYRAZOLO[1,5-A]PYRAZIN-4-YL]-1H-PYRAZOL-1-YL]CYCLOBUTANEACETONITRILE, AND USE THEREOF<br/>[FR] FORMES CRISTALLINES DE 3-CYANO-1-[4-[6-(1-MÉTHYL-1H-PYRAZO-4-YL)PYRAZOLO[1,5-A]PYRAZIN-4-YL]-1H-PYRAZOL-1-YL]CYCLOBUTANEACÉTONITRILE, ET UTILISATION ASSOCIÉE
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2021205322A1

  公开（公告）日：2021-10-14

  The present invention discloses novel crystalline forms of (1R,3R)-3-(cyanomethyl)-3-(4-(6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)cyclobutane-1-carbonitrile, Form 1 anhydrous free base and Form 2 monohydrate, pharmaceutical composition containing them, preparations thereof and uses thereof.

  本发明披露了(1R,3R)-3-(氰甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷-1-碳腈的新晶体形式，包括无水自由碱式的Form 1和一水合物的Form 2，以及包含它们的制药组合物、制备方法和用途。
• Pyrazolo[1,5-A]PYRAZIN-4-YL derivatives
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US10144738B2

  公开（公告）日：2018-12-04

  A compound having the structure: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A, A′ and A″ are independently O, C═O, etc.; R0 and R are independently H, Br, Cl, F, or C1-C6 alkyl; R1 is H, C1-C6 alkyl, or hydroxy(C1-C6 alkyl); R2 is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, etc.; R6, R7 and R8 are each independently H, C1-C6 alkyl, C1-C4 alkoxy(C1-C6 alkyl), etc.; and, n is 0, 1, 2 or 3. Also provided are methods of treatment as Janus Kinase inhibitors and pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and combinations thereof with other therapeutic agents.

  具有以下结构的化合物： 或其药学上可接受的盐，其中A、A′和A″独立地为O、C═O等；R0和R独立地为H、Br、Cl、F或C1-C6烷基；R1为H、C1-C6烷基或羟基(C1-C6烷基)；R2选自由H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基等组成的组；R6、R7和R8各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基(C1-C6烷基)等；n为0、1、2或3。还提供了作为Janus激酶抑制剂的治疗方法和含有本发明化合物的药物组合物及其与其它治疗剂的组合物。
• Pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-yl derivatives
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US10822341B2

  公开（公告）日：2020-11-03

  A compound compound having the structure: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of said compound or pharmaceutically acceptable salt, wherein A, A′ and A″ are independently O, C═O, C—R′ or N—R″, where R′ and R″ may independently be H, amino, —NR7COR6, COR6, —CONR7R8, C1-C6 alkyl, or hydroxy(C1-C6 alkyl), and R″ may be present or absent, and is present where the rules of valency permit, and where not more than one of A, A′ and A″ is O or C═O; R0 and R are independently H, Br, Cl, F, or C1-C6 alkyl; R1 is H, C1-C6 alkyl, or hydroxy(C1-C6 alkyl); R2 is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, hydroxy(C1-C6 alkyl), phenyl(C1-C6 alkyl), formyl, heteroaryl, heterocyclic, —COR6, —OCOR6, —COOR6, —NR7COR6, —CONR7R8, and —(CH2)n—W, where W is cyano, hydroxy, C3-C8 cycloalkyl, —SO2NR7R8, and —SO2—R9, where R9 is C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, heteroaryl, or heterocyclic; wherein each of said alkyl, cycloalkyl, heterocyclic, or heteroaryl may be unsubstituted or substituted by halo, cyano, hydroxy, or C1-C6 alkyl; X is C—R3 or N, where R3 may be H or C1-C6 alkyl; R4 and R5 are independently H, amino, C1-C6 alkyl, or hydroxy(C1-C6 alkyl); R6, R7 and R8 are each independently H, C1-C6 alkyl, C1-C4 alkoxy(C1-C6 alkyl), or C3-C8 cycloalkyl, said C1-C6 alkyl is optionally substituted by halo, CN or hydroxy; or, R7 and R8 together with the atom bonded thereto form a 5- or 6-membered ring, said ring being optionally substituted by halo, hydroxy, CN, or C1-C6 alkyl; and, n is 0, 1, 2 or 3. Also provided are methods of treatment as Janus Kinase inhibitors and pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and combinations thereof with other therapeutic agents.

  具有以下结构的化合物 或其药学上可接受的盐，或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶液，其中 A、A′ 和 A″ 独立地为 O、C═O、C-R′ 或 N-R″，其中 R′和 R″ 可独立地为 H、氨基、-NR7COR6、COR6、-CONR7R8、C1-C6 烷基或羟基（C1-C6 烷基），R″ 可以存在或不存在，在化合价规则允许的情况下存在，且 A、A′ 和 A″ 中不多于一个是 O 或 C═O；R0 和 R 独立地是 H、Br、Cl、F 或 C1-C6 烷基； R1 是 H、C1-C6 烷基或羟基（C1-C6 烷基）；R2 选自由 H、C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基、羟基（C1-C6 烷基）、苯基（C1-C6 烷基）、甲酰基、杂芳基、杂环基、-COR6、-OCOR6、-COR6、-NR7COR6、-CONR7R8 和-(CH2)n-W，其中 W 为氰基、羟基、C3-C8 环烷基、-SO2NR7R8 和-SO2-R9，其中 R9 为 C1-C6 烷基、C3-C8 环烷基、杂芳基或杂环基；其中每个所述烷基、环烷基、杂环基或杂芳基可以是未取代的或被卤代、氰基、羟基或 C1-C6 烷基取代的；X 是 C-R3 或 N，其中 R3 可以是 H 或 C1-C6 烷基；R4 和 R5 独立地是 H、氨基、C1-C6 烷基或羟基（C1-C6 烷基）；R6、R7 和 R8 各自独立地为 H、C1-C6 烷基、C1-C4 烷氧基（C1-C6 烷基）或 C3-C8 环烷基，所述 C1-C6 烷基任选被卤代、CN 或羟基取代；或者，R7 和 R8 与其键合的原子一起形成 5 或 6 元环，所述环任选被卤代、羟基、CN 或 C1-C6 烷基取代；以及，n 为 0、1、2 或 3。还提供了作为 Janus 激酶抑制剂的治疗方法和含有本发明化合物的药物组合物及其与其他治疗剂的组合物。
• PYRAZOLO[1,5-A]PYRAZIN-4-YL DERIVATIVES AS JAK-INHIBITORS
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：EP3419978B1

  公开（公告）日：2020-04-15
• TREATMENT OF HIDRADENITIS WITH JAK INHIBITORS
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：EP4028007A1

  公开（公告）日：2022-07-20