屈昔多巴杂质 | 492-46-6

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗高血压病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 屈昔多巴杂质
• 中文别名: L-苏氨酸-3-（3,4-二羟基苯基）丝氨酸
• 英文名称: (+/-)-threo-DOPS
• 英文别名: (2RS.3SR)-2-amino-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-3-hydroxy-propionic acid；(2RS.3SR)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-3-hydroxy-propionsaeure；(2RS:3SR)-2-Amino-3-hydroxy-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-propionsaeure；(2R,3S)-2-azaniumyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-hydroxypropanoate
• CAS: 492-46-6；3916-18-5；6204-89-3；13147-26-7；16322-99-9；23651-95-8；34047-62-6；34124-73-7；50731-20-9；51829-98-2；51829-99-3；89886-54-4
• 化学式: C₉H₁₁NO₅
• 分子量: 213.19
• InChiKey: QXWYKJLNLSIPIN-SFYZADRCSA-N

物化性质

• 熔点：
  232-235° (dec); mp 229-232° (dec) (Ohashi)
• 比旋光度：
  D20 -39° (c = 1 in 1N aq HCl); D20 -42.0° (c = 1 in 1N aq HCl)
• 沸点：
  549.8±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.608±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥3mg/mL
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3.2
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  124
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

生物活性

DroxiDOPa (L-DOPS) 是一种精神药物，作为合成的氨基酸前体，它通过转化为去甲肾上腺素和肾上腺素来发挥作用。

靶点

Target	Value
单胺能受体	去甲肾上腺素受体

体外研究

DroxiDOPa 是一种与去甲肾上腺素结构类似的前药，含有一个羧基基团。它可以在口服后被多巴脱羧酶转化为去甲肾上腺素，从而增加神经递质的含量，并且这种转化后的去甲肾上腺素与体内的一样有效。DroxiDOPa 的耐受性良好。

DroxiDOPa 可以通过三种方式升高血压：a) 作为交感神经活动的中央刺激器；b) 作为一种周围交感神经递质；c) 作为一种循环激素。单独使用时，它可提高直立血压，并且还可以穿过血脑屏障，在脑内转化为去甲肾上腺素和肾上腺素。

体内研究

在PVL和BDL大鼠中进行DroxiDOPa 的急性给药试验，结果显示其能显著并持续地升高动脉血压和肠系膜动脉血管阻力，并降低肠系膜动脉和门脉血流，但不影响门脉压力和肾血流量。经过DroxiDOPa 处理的大鼠，p-eNOS/eNOS 和 p-AKT/AKT 的比例下降，SMA中RhoK活性增加。

化学性质

• 从乙醇和乙醚结晶，熔点232-235℃（分解），[α]₂₀^D -39°(C=1, lmoI/L 盐酸)。
• 也从水和L-抗坏血酸结晶，熔点229～232℃（分解），[α]₂₀^D -42.0°(C=1, 1mol/L 盐酸)。
• 白色至淡褐色的结晶或结晶性粉末，无臭无味。溶于稀盐酸，难溶于水，几乎不溶于甲醇、乙醇、冰醋酸、丙酮、氯仿或乙醚。

急性毒性

大鼠和小鼠（mg/kg）：口服＞10000；狗和恒河猴（mg/kg）：口服＞5000。

用途

用于治疗Shy-Drager氏完全症、家庭性淀粉样多神经病引起的起立性低血压、失神和头晕、帕金森氏症引起的足搐搦及起立性头晕。

生产方法

DL-型的化合物(I)与手性试剂作用，再用3%盐酸处理得L-型的(I)，然后进行氢解反应得到DroxiDOPa。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  3-(苯并[1,3]二氧戊环-5-基)-2-氨基-3-羟基丙酸	threo-β-piperonylserine	——	C10H11NO5	225.201
  ——	D,L-threo-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)serine	55449-18-8	C23H23NO5	393.439

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (2RS:3SR)-2-amino-3-hydroxy-3-(3,4-bis-ethoxycarbonyloxy-phenyl)-propionic acid ethyl ester 在 alkaline solution 作用下， 生成 屈昔多巴杂质
  参考文献：
  名称：

  Dalgliesh; Mann, Journal of the Chemical Society, 1947, p. 661

  摘要：

  DOI：

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED N-HETEROCYCLIC CARBOXAMIDES AS ACID CERAMIDASE INHIBITORS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS<br/>[FR] CARBOXAMIDES N-HÉTÉROCYCLIQUES SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA CÉRAMIDASE ACIDE ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MÉDICAMENTS
  申请人：BIAL BIOTECH INVEST INC

  公开号：WO2021055627A1

  公开（公告）日：2021-03-25

  The invention provides substituted N-heterocyclic carboxamides and related compounds, compositions containing such compounds, medical kits, and methods for using such compounds and compositions to treat a medical disorder, e.g., cancer, lysosomal storage disorder, neurodegenerative disorder, inflammatory disorder, in a patient.

  这项发明提供了替代的N-杂环羧酰胺和相关化合物，含有这些化合物的组合物，医疗工具包，以及使用这些化合物和组合物治疗患者的医疗疾病（例如癌症、溶酶体贮积症、神经退行性疾病、炎症性疾病）的方法。
• [EN] CATECHOLAMINE CARBAMATE PRODRUGS FOR USE IN THE TREATMENT OF PARKINSON S DISEASE<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS DE CARBAMATE DE CATÉCHOLAMINE DESTINÉS À ÊTRE UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA MALADIE DE PARKINSON
  申请人：H LUNDBECK AS

  公开号：WO2020234277A1

  公开（公告）日：2020-11-26

  The present invention provides compounds of formula (Id) that are prodrugs of catecholamine for use in treatment of neurodegenerative diseases and disorders. The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising compounds of the invention and methods of treating neurodegenerative or neuropsychiatric diseases and disorders using the compounds of the invention, in particular Parkinson's disease.

  本发明提供了化合物的公式（Id），这些化合物是儿茶酚胺的前药，用于治疗神经退行性疾病和紊乱。本发明还提供了包括本发明化合物的药物组合物，以及使用本发明化合物治疗神经退行性或神经精神疾病和紊乱的方法，特别是帕金森病。
• [EN] BIOREVERSABLE PROMOIETIES FOR NITROGEN-CONTAINING AND HYDROXYL-CONTAINING DRUGS<br/>[FR] PRO-FRAGMENTS BIORÉVERSIBLES POUR MÉDICAMENTS CONTENANT DE L'AZOTE ET DE L'HYDROXYLE
  申请人：BAIKANG SUZHOU CO LTD

  公开号：WO2015081891A1

  公开（公告）日：2015-06-11

  Disclosed are promoieties of the following formula which can be used to form prodrugs of nitrogen-containing or hydroxyl-containing drug or a pharmaceutically active agent: (I) and pharmaceutical compositions comprising the prodrugs.

  披露了以下公式的促销性质，它们可用于形成含有氮或羟基的药物或药物活性剂的的前药：(I)以及包含这些前药的药物组合物。
• INHIBITORS OF MICROBIALLY INDUCED AMYLOID
  申请人：Axial Biotherapeutics, Inc.

  公开号：US20200290970A1

  公开（公告）日：2020-09-17

  The present disclosure provides compounds useful for the prevention of amyloid formation and the treatment of amyloid related disorders, including synucleopathies such as Parkinson's Disease.

  本公开提供了用于预防淀粉样蛋白形成和治疗与淀粉样蛋白相关疾病的化合物，包括如帕金森病这样的突触核蛋白病。
• [EN] NEW CATECHOLAMINE PRODRUGS FOR USE IN THE TREATMENT OF PARKINSON'S DISEASE<br/>[FR] NOUVEAUX PROMÉDICAMENTS DE CATÉCHOLAMINE DESTINÉS À ÊTRE UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA MALADIE DE PARKINSON
  申请人：H LUNDBECK AS

  公开号：WO2019101917A1

  公开（公告）日：2019-05-31

  The present invention provides compounds of formula (I) that are prodrugs of catecholamine for use in treatment of neurodegenerative diseases and disorders. The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising compounds of the invention and methods of treating neurodegenerative or neuropsychiatric diseases and disorders using the compounds of the invention, in particular Parkinson's disease. Accordingly, the present invention relates to compounds of formula (Id) wherein R1 is H and R2 is selected from one of the substituents (i) and (ii) below; or R1 is selected from one of the substituents (i) and (ii) below and R2 is H; or R1 and R2 are both represented by substituent (i) below; or R1 and R2 are both represented by substituent (ii) below; or R1 is substituent (i) and R2 is substituent (ii); or R1 is substituent (ii) and R2 is substituent (i); (i) (ii) wherein * indicates the attachment point; and wherein the carbon atom at the attachment point on substituent (i) is in the S-configuration; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明提供了化合物(I)的中间体，用于治疗神经退行性疾病和紊乱。本发明还提供了包括本发明化合物的药物组合物，以及使用本发明化合物治疗神经退行性或神经精神疾病和紊乱的方法，特别是帕金森病。因此，本发明涉及化合物(I d)的公式，其中R1为H，R2从下面的取代基(i)和(ii)中选择一个；或R1从下面的取代基(i)和(ii)中选择一个，R2为H；或R1和R2都由下面的取代基(i)表示；或R1和R2都由下面的取代基(ii)表示；或R1为取代基(i)，R2为取代基(ii)；或R1为取代基(ii)，R2为取代基(i)；(i) (ii) 其中*表示连接点；取代基(i)上连接点的碳原子处于S构型；或其药用可接受盐。