(2S)-N-[4-[2-[[4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]苯基]-2-吡咯烷甲酰胺 | 945755-56-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 酪氨酸蛋白激酶/信号转导子和转录活化子抑制剂(JAK/STAT)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (2S)-N-[4-[2-[[4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]苯基]-2-吡咯烷甲酰胺
• 中文别名: JAK2抑制剂(XL019)；(2S)-N-[4-[2-[[4-(4-吗啉)苯基]氨基]-4-嘧啶]苯基]-2-吡咯烷羧酰胺；(2S)-N-(4-(2-((4-(4-吗啉基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)苯基)-2-吡咯烷甲酰胺；XL019抑制剂；化合物XL019；XL019
• 英文名称: (S)-N-(4-(2-((4-morpholinophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)phenyl)pyrrolidine-2-carboxamide
• 英文别名: XL019；(2S)-N-[4-[2-(4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide
• CAS: 945755-56-6
• 化学式: C₂₅H₂₈N₆O₂
• 分子量: 444.536
• InChiKey: ISOCDPQFIXDIMS-QHCPKHFHSA-N

物化性质

• 溶解度：
  不溶于乙醇；不溶于水； DMSO 中≥11.125 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  91.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

XL019是一种有效的、选择性的JAK2抑制剂，IC50为2.2 nM，比作用于JAK1、JAK3和TYK2的选择性高50倍。Phase 1。

体外研究

XL019是一种高选择性JAK2的抑制剂，结合在JAK2的活性位点，选择性是JAK1和TYK2的50倍。XL019表现出理想的CYP（1A2、2C9、2D6、3A4≥20μM），hERG（16 μM），和P-糖蛋白（> 20μM）的抑制作用。XL019能够有效抑制JAK2的活化以及突变形式JAK2V617F，这可能会导致JAK-STAT信号转导途径的抑制，并且可以诱导细胞凋亡。在类红细胞中，XL019表现出超过10倍的选择性抑制（IC50 = 64 nM）。

目标	值
JAK2 (无细胞测定)	2.2 nM
PDGFRβ (无细胞测定)	125.4 nM
JAK1 (无细胞测定)	134.3 nM
FLT3 (无细胞测定)	139.7 nM
JAK3 (无细胞测定)	214.2 nM

体内研究

在给予30、100和300毫克/千克剂量后，XL019显著抑制下游标记pSTAT1和pSTAT3的活化，导致ED50分别为42毫克/公斤（pSTAT1）和210毫克/千克（pSTAT3）。XL019表现出优越的药效，并具有良好的口服吸收，在不同物种中表现为适中的清除率和半衰期。在小鼠中，XL019抑制HEL.92.1.7异种移植肿瘤生长，每天两次给予200毫克/千克和300毫克/公斤剂量，直至第14天分别表现出60%和70%的抑制作用。与对照组相比，300毫克/公斤剂量表现出了11.3倍增加的细胞凋亡。

特征

Orally bioavailable JAK2-selective inhibitor and has been tested in Phase I clinical trials for treatment of Myelofibrosis.

文献信息

• 4-Aryl-2-Amino-Pyrimidnes or 4-Aryl-2-Aminoalkyl-Pyrimidines as Jak-2 Modulators and Methods of Use
  申请人：Mann Grace

  公开号：US20090298830A1

  公开（公告）日：2009-12-03

  This invention relates to certain pyrimidine derivative inhibitors of JAK-2, having Formula (I): wherein D, E, L, Z, R 1 , R 2 , R 25 , and n1 are as defined in the specification, pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof.

  本发明涉及某些JAK-2的嘧啶衍生物抑制剂，具有公式（I）：其中D、E、L、Z、R1、R2、R25和n1如规范中所定义，其药学上可接受的盐，其制药组合物以及其使用方法。
• JAK inhibitors and uses thereof
  申请人：Kim Brian

  公开号：US10973913B2

  公开（公告）日：2021-04-13

  The present invention provides methods for treating pruritus in a subject in need thereof comprising administering a therapeutically effective amount of a JAK inhibitor. Also provided are methods of intranasal administration of JAK inhibitors for use in treating pruritus.

  本发明提供了治疗有需要的受试者瘙痒症的方法，包括施用治疗有效量的 JAK 抑制剂。还提供了用于治疗瘙痒症的JAK抑制剂的鼻内给药方法。
• 4-ARYL-2-AMINO-PYRIMIDINES OR 4-ARYL-2-AMINOALKYL-PYRIMIDINES AS JAK-2 MODULATORS AND METHODS OF USE
  申请人：Exelixis, Inc.

  公开号：EP1979329A2

  公开（公告）日：2008-10-15
• METHODS FOR TREATING TYROSINE-KINASE-INHIBITOR-RESISTANT MALIGNANCIES IN PATIENTS WITH GENETIC POLYMORPHISMS OR AHI1 DYSREGULATIONS OR MUTATIONS EMPLOYING DIANHYDROGALACTITOL, DIACETYLDIANHYDROGALACTITOL, DIBROMODULCITOL, OR ANALOGS OR DERIVATIVES THEREOF
  申请人：Del Mar Pharmaceuticals

  公开号：EP2872161A2

  公开（公告）日：2015-05-20
• DIANHYDROGALACTITOL FOR USE IN TREATING TYROSINE-KINASE-INHIBITOR-RESISTANT MALIGNANCIES IN PATIENTS WITH GENETIC POLYMORPHISMS OR AHI1 DYSREGULATIONS OR MUTATIONS
  申请人：Del Mar Pharmaceuticals

  公开号：EP2872161B1

  公开（公告）日：2020-12-16