(2S,5R)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐 | 934240-31-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (2S,5R)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
• 英文名称: (5R)-5-(4-{[(2-fluorophenyl)methyl]oxy}phenyl)-L-prolinamide hydrochloride
• 英文别名: (2S,5R)-5-(4-((2-fluorobenzyl)oxy)phenyl)pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride；GSK1014802；CNV1014802；BIIB074；vixotrigine；Raxatrigine hydrochloride；(2S,5R)-5-[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide;hydrochloride
• CAS: 934240-31-0
• 化学式: C₁₈H₁₉FN₂O₂*ClH
• 分子量: 350.82
• InChiKey: HEPUBAGOKRIZEO-PPPUBMIESA-N

物化性质

• 熔点：
  >206°C (dec.)
• 溶解度：
  DMSO（微溶）、甲醇（微溶、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  64.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C，保存于惰性气体中

制备方法与用途

CNV1014802（GSK-1014802）盐酸盐是有效的钠离子通道Nav1.7抑制剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S,5R)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐 生成 (5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺
  参考文献：
  名称：

  NOVEL COMPOUNDS

  摘要：

  本发明提供了一种式（I）的化合物，其溶剂化物、盐或前药，在调节使用依赖性电压门控钠通道介导的疾病和病症治疗中有用。

  公开号：

  US20110098335A1
• 作为产物：
  描述：

  (5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺 在 盐酸 作用下， 以 水 、 异丙醇 为溶剂， 以91.9%的产率得到(2S,5R)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  依托三嗪的合成，一种依赖于电压和使用的钠通道阻滞剂。第2部分：后期流程的开发

  摘要：

  随着vixotrigine（1）进入三叉神经痛的后期临床阶段（扎克热斯卡（JM）; 等。柳叶刀神经。 2017年，16，291-300），需要一个可持续后期工艺的发展，以满足处方优化，3次临床试验中，和登记稳定性批次的供应需求（这是预期商业制剂）。在本文中，我们描述了如何从早期供应路线简化流程（Giblin，G。; 等。单位 流程解析。开发人员 2020年，DOI：10.1021 / acs.oprd.0c00382），并建立了综合控制策略。工艺改进包括提高对温度敏感的格氏反应的安全性和可扩展性，简化单元操作，消除异质条件，并重新设计路线以提供高收率，一锅法连续烷基化和酰胺化。盐形成步骤的改进与湿磨相结合，可改善颗粒性质，并增强最终活性药物成分的流动性。过程质量强度提高了65％，同时使药物纯度保持在99.8％以上。该新工艺已扩大规模以产生公吨数量的原料药。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.0c00427

文献信息

• [EN] PROCESS FOR PREPARING ALPHA-CARBOXAMIDE PYRROLIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE PYRROLIDINE ALPHA-CARBOXAMIDE
  申请人：BIOGEN MA INC

  公开号：WO2020210485A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Disclosed are processes for preparing α-carboxamide pyrrolidine derivatives, in particular (2S,5R)-5-(4-((2-fluorobenzyl)oxy)phenyl)pyrrolidine-2-carboxamide, and intermediates for use in said processes along with processes for preparing said intermediates.

  公开了制备α-羧酰胺吡咯烷衍生物的方法，特别是(2S,5R)-5-(4-((2-氟苯基)氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酰胺，以及用于该方法的中间体的方法，以及制备该中间体的方法。
• Optimal pH 8.5 to 9 for the hydrolysis of vixotrigine and other basic substrates of carboxylesterase-1 in human liver microsomes
  作者：Joshua L. Johnson、Jiansheng Huang、Michael Rooney、Chungang Gu

  DOI：10.1080/00498254.2021.2018629

  日期：2022.2.1

  CES1, an enzyme localised at the endoplasmic reticulum and the dominant carboxylesterase in human liver. Further investigation has revealed that optimal pH for the hydrolysis of vixotrigine and two other basic substrates of CES1, methylphenidate and oseltamivir, in human liver microsomes was pH 8.5–9 which is higher than their respective pKa(base), suggesting that neutral form of basic substrates is probably

  摘要 Vixotrigine 是一种电压和使用依赖性钠通道阻滞剂，正在研究用于治疗神经性疼痛。维索三嗪在人体中的主要体内代谢途径之一是甲酰胺水解形成羧酸代谢物 M14。 羧酸酯酶 (CES) 抑制剂磷酸双 (4-硝基苯) 以浓度依赖性方式抑制人肝细胞中 M14 的体外形成。水解反应被鉴定为由重组人 CES1b 催化。 最初观察到在 pH 7.4 时人肝微粒体中仅微量形成 M14 使我们怀疑 CES1 的参与，CES1 是一种定位于内质网的酶和人肝脏中的主要羧酸酯酶。进一步研究表明，在人肝微粒体中，vixotrigin 和 CES1 的其他两种碱性底物哌醋甲酯和奥司他韦水解的最佳 pH 值为 8.5-9，高于它们各自的 pK a（碱基），表明中性形式的碱性底物可能是肝微粒体中 CES1 催化的首选。
• [EN] PROCESS FOR PREPARING ALPHA-CARBOXAMIDE DERIVATIVES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS ALPHA-CARBOXAMIDES
  申请人：CONVERGENCE PHARMACEUTICALS

  公开号：WO2011029762A1

  公开（公告）日：2011-03-17

  The present application provides a process for the preparation of α-carboxamide pyrrolidine derivatives of formula (I), wherein R1 and R2 are independently hydrogen, C1-6alkyl or C3-6cycloalkylC1-6alkyl; or such R1 and R2, together with the nitrogen to which they are attached, may form an unsubstituted 3-, 4-, 5- or 6-membered saturated ring; X is carbon or nitrogen; n is 0, 1 or 2, wherein when present each R5 is independently selected from the list consisting of C1-3alkyl, halogen, cyano, haloC1-3alkyl, hydroxy, C1-3alkoxy and C1-3haloalkoxy; either R6 or R7 is -O-R8, -OCHR9R8, -NCH2R8 or -(CH2)2R8 wherein the other R6 or R7 is hydrogen or R5; and wherein R8 is a phenyl ring or wherein the phenyl ring is optionally substituted by one or more groups independently selected from the list consisting of C1-3alkyl, halogen, cyano, haloC1-3alkyl, hydroxy, C1-3alkoxy and C1-3haloalkoxy; and R9 is hydrogen or C1-3alkyl.

  本申请提供了一种制备式(I)的α-羧酰胺吡咯烷衍生物的过程，其中R1和R2分别是氢、C1-6烷基或C3-6环烷基C1-6烷基；或者这样的R1和R2，连同它们附着的氮，可以形成未取代的3、4、5或6-成员饱和环；X是碳或氮；n为0、1或2，当存在时，每个R5独立地从C1-3烷基、卤素、氰基、卤代C1-3烷基、羟基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基的列表中选择；R6或R7是-O-R8、-OCHR9R8、-NCH2R8或-(CH2)2R8，另一个R6或R7是氢或R5；其中R8是苯环或苯环可以选择地由一个或多个独立选择的C1-3烷基、卤素、氰基、卤代C1-3烷基、羟基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基基团取代；R9是氢或C1-3烷基。
• Synthesis of Vixotrigine, a Use-Dependent Sodium Channel Blocker. Part 1: Development of Bulk Supply Routes to Enable Proof of Concept
  作者：Gerard Giblin、Adrian Heseltine、William Kiesman、David MacPherson、James Ramsden、Ravi Vadali、Michael Williams、David Witty

  DOI：10.1021/acs.oprd.0c00382

  日期：2020.12.18

  Two syntheses of vixotrigine are reported. Route 1, adapted from the medicinal chemistry route, enabled rapid delivery of drug substance for clinical development. Route 2, which was developed to address many of the limitations of Route 1, was used to manufacture pilot quantities of API. Key features of Routes 1 and 2 are the generation of a chiral ketone intermediate from an (S)-pyroglutamic acid derivative

  报道了维托三嗪的两种合成。路线1（从药物化学路线改编而来）使得能够快速递送原料药用于临床开发。路线2是为解决​​路线1的许多限制而开发的，用于制造API的中试数量。路线1和2的关键特征是从（S焦谷氨酸衍生物并催化还原，将第二个立体异构中心引入具有高立体选择性的API中。路线2的开发旨在解决由于路线1中产生的“苯并衍生自”杂质而导致的纯化负担。改进的工艺消除了形成这些杂质的可能性，大大提高了在选择性取代环状亚胺中间体22时的立体选择性，并进行了中试工艺，大大提高了产量和产量。
• [EN] PROCESS FOR PREPARING ALPHA-CARBOXAMIDE PYRROLIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS D'ALPHA-CARBOXAMIDE DE PYRROLIDINE
  申请人：CONVERGENCE PHARMACEUTICALS

  公开号：WO2016102967A1

  公开（公告）日：2016-06-30

  The invention relates to a novel process for preparing a-carboxamide pyrrolidine derivatives, in particular (2S, 5R)-5-(4-((2-fluorobenzyl)oxy)phenyl)pyrrolidine-2-carboxamide, and to novel intermediates for use in said process along with processes for preparing intermediates.

  这项发明涉及一种制备α-羧酰胺吡咯烷衍生物的新工艺，特别是(2S, 5R)-5-(4-((2-氟苯甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酰胺，以及用于该工艺中的新中间体，以及制备中间体的工艺。