(3E,5E)-3,5-双(4-硝基亚苄基)哌啶-4-酮 | 919091-63-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (3E,5E)-3,5-双(4-硝基亚苄基)哌啶-4-酮
• 英文名称: 3,5-bis(4-nitrophenylmethylene)-4-piperidone
• 英文别名: (3E,5E)-3,5-bis[(4-nitrophenyl)methylidene]piperidin-4-one；3,5-bis(4-nitrobenzylidene)-4-piperidinone；(3E,5E)-3,5-bis(4-nitrobenzylidene)piperidin-4-one；(3E,5E)-3,5-bis[(4-nitrophenyl)methylene]-4-piperidone；RA-9
• CAS: 919091-63-7
• 化学式: C₁₉H₁₅N₃O₅
• 分子量: 365.345
• InChiKey: YUYPWAMLWZVHAE-KAVGSWPWSA-N

物化性质

• 熔点：
  230-233 °C(Solv: ethyl ether (60-29-7); acetonitrile (75-05-8))
• 沸点：
  588.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.414±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：4.17 mg/mL（11.41 mM；超声加热并加热至 80°C）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.11
• 拓扑面积：
  121
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P264,P270,P301+P312,P330,P501
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，密封保存，干燥环境。

制备方法与用途

生物活性

RA-9 是一种具有细胞渗透性的蛋白酶体相关去泛素化酶 (DUBs) 的强效选择性抑制剂，表现出良好的毒性和抗癌活性。在卵巢癌细胞系中，RA-9 选择性地诱导了细胞凋亡。

靶点

Target	Value
DUBs

体外研究

1. 抑制卵巢癌细胞生长
   RA-9 (10-30 μM; 48 小时) 能抑制卵巢癌细胞系和原代培养物的生长。
2. 诱导细胞周期停滞及凋亡
   RA-9 (1.25-5 μM; 18 小时) 导致卵巢癌细胞的细胞周期阻滞和 caspase 介导的凋亡。
3. 诱导内质网应激反应
   RA-9 (5 μM; 0-24 小时) 引起卵巢癌细胞的内质网应激反应。
4. PARP 剪切物积累
   RA-9 (5 μM; 超过 24 小时) 处理后，在 8 小时时即出现时间依赖性的 PARP 剪切物累积。

细胞活力测定

细胞系	Cisplatin 敏感的卵巢癌细胞系 TOV-21G 和 ES-2, Cisplatin 耐药的卵巢癌细胞系 HEY 和 OVCAR-3, 原发性卵巢癌细胞
浓度	10, 20, 30 μM
孵育时间	48 小时
结果	剂量依赖性地降低卵巢癌细胞的活力。

细胞周期分析

细胞系	ES-2 细胞
浓度	1.25, 5 μM
孵育时间	18 小时
结果	剂量依赖性地增加 ES-2 细胞在 G2-M 期的比例。

蛋白质印迹分析

细胞系	ES-2, SKOV-3 和 TOV-21G 卵巢癌细胞
浓度	5 μM
孵育时间	0-24 小时
结果	时间依赖性地增加了早期内质网应激标记物 GRP-78 和晚期内质网应激标记物 IRE1-α 及 Ero1L-α 的稳定水平。

体内研究

RA-9 (5 mg/kg; 腹腔注射；每天给药一天，隔天休息两天) 在体外抑制了人卵巢癌细胞的生长，并在小鼠卵巢癌模型中延长生存时间。

动物模型

实验参数	六周龄雌性免疫缺陷（NCr nu/nu）小鼠
剂量	5 mg/kg
给药方式	腹腔注射；每天给药一天，隔天休息两天
结果	在第 12 天显著减少了肿瘤负担。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3E,5E)-3,5-双(4-硝基亚苄基)哌啶-4-酮 在 potassium carbonate 、 碘甲烷 作用下， 以 四氢呋喃 、 氯仿 、 丙酮 为溶剂， 反应 72.0h， 生成 (3-{E},5-{E})-1-[3-(4-hydroximino-1-piperidyl)propanoyl]-3,5-bis[(4-nitrophenyl)methylene]piperidin-4-one methiodide
  参考文献：
  名称：

  新型1-[3-{3,5-双(亚苄基)-4-氧代-1-哌啶基}-3-氧代丙基]-4-哌啶酮肟及相关季铵盐的设计、合成及肿瘤选择性毒性

  摘要：

  制备了一系列新型 1-[3-{3,5-双(亚苄基)-4-氧代-1-哌啶基}-3-氧代丙基]-4-哌啶酮肟3a – h和相关季铵盐4a – h作为候选抗肿瘤药物。针对肿瘤性 Ca9-22、HSC-2 和 HSC-4 细胞的评估表明，系列3和系列4中的化合物几乎在所有情况下都是有效的细胞毒素，其 CC 50值为亚微摩尔。相比之下，这些化合物对 HGF、HPLF 和 HPC 非恶性细胞的杀细胞作用较小，显示出它们的肿瘤选择性毒性。定量结构-活性关系表明，一般来说，细胞毒性效力和选择性指数随着哈米特西格玛值大小的增加而增加。此外， 3a – h对许多白血病细胞和结肠癌细胞具有细胞毒性。 4b 、 c降低CEM细胞中的线粒体膜电位， 4d诱导Ca9-22细胞中瞬时G2/M积累。五种化合物，即3 c 、 d和4c – e ，被确定为具有药物样特性的先导分子。

  DOI：

  10.3390/molecules26237132
• 作为产物：
  描述：

  4-氧代哌啶酮盐酸盐 、 对硝基苯甲醛 在 盐酸 、 溶剂黄146 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 (3E,5E)-3,5-双(4-硝基亚苄基)哌啶-4-酮
  参考文献：
  名称：

  3,5-双（亚苄基）-4-哌啶酮和二氯乙酸的新型杂合分子，显示出强大的肿瘤选择性细胞毒性。

  摘要：

  从二氯乙酸中设计了一类新型的杂合分子2a-o作为候选抗肿瘤药，二氯乙酸是丙酮酸脱氢酶激酶和许多具有细胞毒性的3,5-双（亚苄基）-4-哌啶酮1的抑制剂。杂合分子是针对人HCT116结肠癌细胞的有效细胞毒素。出现了许多铅分子，其IC50值在两位数纳摩尔范围内。这些化合物中的大多数对人CRL1790非恶性结肠细胞的毒性较小，因此，大多数化合物的选择性指数（SI）值很高。在2c-g，m，n的情况下，SI值超过100。与参考药物5-FU相比，化合物2g，2j，2m和2n的效价高100倍以上。定量的构效关系表明，随着Hammettσ和Taftσ*值的增加，系列2中化合物的效能也增加。代表性化合物2c的X射线晶体学揭示了可能影响细胞毒性的各种结构特征。几种代表性化合物降低了HCT116细胞中的线粒体膜电位，并增加了活性氧的产生。在改变细胞周期不同阶段中的细胞百分比方面，注意到最小的作用。已经为模拟开发

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2019.126878

文献信息

• 3,5-Bis(arylidene)piperid-4-ones Containing 1,3,2-Oxazaphosphorinane Moieties: Synthesis and Antitumor Activity
  作者：Anatolii E. Shipov、Mikhail V. Makarov、Pavel V. Petrovskii、Ekaterina Yu. Rybalkina、Yulia V. Nelyubina、Irina L. Odinets

  DOI：10.1002/hc.21082

  日期：2013.5

  Two novel series of phosphorus-substituted 3,5-bis(arylidene)piperid-4-ones bearing 1,3,2-oxazaphosphorinane cycle either directly attached to the piperidone core through the PN bond (diamidophosphates 4) or connected with it via thiocarbamoyl linker (thioureas 5) were obtained by the phosphorylation of NH precursors with 2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane chloride or the reaction of the former ones with

  两个新颖的磷取代 3,5-双（亚芳基）哌啶-4-酮系列，带有 1,3,2-氧氮杂膦烷循环，通过 PN 键（二氨基磷酸酯 4）直接连接到哌啶酮核心或通过硫代氨基甲酰基与其连接连接体（硫脲 5）是通过 NH 前体与 2-氧代-1,3,2-氧氮杂膦酰氯的磷酸化或前者与相应的环状异硫氰酸酯反应获得的。根据对人癌细胞系（A549、CaOv3、KB）的细胞毒性筛选结果，硫脲5比具有相同亚芳基环的二酰氨基磷酸盐4更具活性，具有吸电子侧基的化合物的IC50在微摩尔范围内1.2–7 μM。© 2013 Wiley Periodicals, Inc. 杂原子化学 24:191–199, 2013; 在 wileyonlinelibrary 在线查看这篇文章。com。DOI 10.1002/hc.21082
• Synthetic Approaches to Cytotoxic Amidophosphates, Aminophosphonates, and Aminobisphosphonates with 3,5-Bis(arylidene)piperid-4-one Framework
  作者：Mikhail V. Makarov、Evgenia S. Leonova、Ekaterina V. Matveeva、Ekaterina Yu. Rybalkina、Gerd-Volker Röschenthaler、Tatiana V. Timofeeva、Irina L. Odinets

  DOI：10.1080/10426507.2010.514308

  日期：2011.3.31

  bisphosphonates having a 3,5-bis(arylidene)piperid-4-one backbone have been elaborated starting from piperid-4-ones functionalized with phosphorus motives followed by aldol-crotonic condensation with a range of (hetero)aromatic aldehydes or via introduction of the corresponding phosphorus function into the preformed NH-3,5-bis(arylidene)piperid-4-ones. Combination of phosphorus-containing moieties possessing inherent

  摘要 一些新型酰胺磷酸酯、ω-氨基膦酸酯和具有 3,5-双（亚芳基）哌啶-4-one 骨架的双膦酸酯的简便合成方法已经从用磷动机功能化的哌啶-4-酮开始阐述，然后是醛醇-巴豆与一系列（杂）芳香醛缩合或通过将相应的磷官能团引入预先形成的 NH-3,5-双（亚芳基）哌啶-4-酮。具有固有生物活性和细胞毒性 3,5-双（亚芳基）哌啶-4-one 部分的含磷部分的组合导致化合物对人癌细胞系 Caov3、A549、Scov3、PC3、KB 3-1 具有高抗肿瘤活性和 KB 8-5（IC50 在 1-80 μM 范围内）。
• Method for the Inhibition of Deubiquitinating Activity
  申请人：Vivolux AB

  公开号：US20130079370A1

  公开（公告）日：2013-03-28

  A method of treating in a person a cancer tumor refractory to treatment with bortezomib or an agent sharing the apoptosis generating activity of bortezomib or any other anti-cancer drug, comprises administering to the person, in a pharmaceutically acceptable carrier, a pharmacologically effective dose of an agent selected from the group consisting of b-AP15 and other proteasome inhibitor abrogating the deubiquitinating (DUB) activity of the 19S RP DUBs.

  治疗一个对博来昔单抗或具有博来昔单抗或任何其他抗癌药物的凋亡生成活性的药物治疗无效的人的癌症肿瘤的方法，包括向该人在药学上可接受的载体中，给予从b-AP15和其他蛋白酶体抑制剂中选择的一种药物的药理有效剂量，该药物消除19S RP DUBs去泛素化（DUB）活性。
• Design, synthesis and cytotoxic properties of novel 1-[4-(2-alkylaminoethoxy)phenylcarbonyl]-3,5-bis(arylidene)-4-piperidones and related compounds
  作者：Umashankar Das、Jane Alcorn、Anuraag Shrivastav、Rajendra K. Sharma、Erik De Clercq、Jan Balzarini、Jonathan R. Dimmock

  DOI：10.1016/j.ejmech.2006.08.002

  日期：2007.1

  The 3,5-bis(arylidene)-4-piperidones I contain the 1,5-diaryl-3-oxo-1,4-pentadienyl pharmacophore which is considered to interact at a complementary binding site in susceptible neoplasms. The hypothesis was formulated that the presence of an acyl group attached to the piperidyl nitrogen atom in series 1 may interact with an additional binding site thereby enhancing cytotoxic potencies. This concept led to the synthesis of various N-acyl-3,5-bis(arylidene)-4-pipetidones 3-7 many of which displayed significant cytotoxicity towards a variety of cancer cell lines. A comparison of the potencies between the compounds in series I and the related nonquaternary analogues 3-6 revealed that in approximately half of the comparisons made, the N-acyl analogues had increased potencies. (c) 2006 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
• E,E,E-1-(4-Arylamino-4-oxo-2-butenoyl)-3,5-bis(arylidene)-4-piperidones: A topographical study of some novel potent cytotoxins
  作者：Amitabh Jha、Chandrani Mukherjee、Ashok K. Prasad、Virinder S. Parmar、Erik De Clercq、Jan Balzarini、James P. Stables、Elias K. Manavathu、Anuraag Shrivastav、Rajendra K. Sharma

  DOI：10.1016/j.bmc.2007.05.065

  日期：2007.9.1

  A series of E,E,E-3,5-bis(arylidene)-1-(4-arylamino-4-oxo-2-butenoyl)-4-piperidones 4 (phenylidene) and 5 (4-nitrophenylidene) were prepared in order to explore the structural features of the N-acyl group which affects the cytotoxic potency. Evaluation toward human Molt 4/C8 and CEM T-lymphocytes revealed that many of the IC(50) figures were submicromolar and lower than melphalan. Marked inhibitory potencies toward murine leukemia L1210 cells were also noted. When evaluated against a panel of human tumor cell lines, three representative compounds in series 4 displayed selective toxicity to leukemia and colon cancer cell lines and were significantly more potent than the reference drug melphalan. Molecular modeling of representative compounds in both series 4 and the analogs, in which the configuration of the olefinic double bond was changed from E to Z (series 3), revealed that the torsion angles of the arylidene aryl rings and locations of the terminal arylaminocarbonyl groups may have contributed to the greater cytotoxic properties displayed in 3. Compounds 4c (3,4-dichlorophenylamino), d (4-methylphenylamino) and 5c (3,4-dichlorophenylamino), d (4-methylphenylamino) inhibited the activity of human N-myristoyltransferase by approximately 50% at concentrations of 50-100 mu M. The compounds in series 4 and 5 were well tolerated in a short-term toxicity study in mice. (c) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.