布雷默浪丹 PT 141 | 189691-06-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 多肽
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 布雷默浪丹 PT 141
• 中文别名: 醋酸PT141BREMELANOTIDE(PT141)；布雷默浪丹PT141；醋酸布雷默浪丹；醋酸PT141PT141ACETATE；醋酸PT141
• 英文名称: bremelanotide
• 英文别名: (3S,6S,9R,12S,15S,23S)-15-[[(2S)-2-acetamidohexanoyl]amino]-9-benzyl-6-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-12-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-3-(1H-indol-3-ylmethyl)-2,5,8,11,14,17-hexaoxo-1,4,7,10,13,18-hexazacyclotricosane-23-carboxylic acid
• CAS: 189691-06-3
• 化学式: C₅₀H₆₈N₁₄O₁₀
• 分子量: 1025.18
• InChiKey: FFHBJDQSGDNCIV-MFVUMRCOSA-N

物化性质

• 密度：
  1.43
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（轻微）、水（轻微、超声处理）
• 沸点：
  230

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  74
• 可旋转键数：
  17
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  379
• 氢给体数：
  13
• 氢受体数：
  12

ADMET

代谢

布雷梅拉诺肽是一种由7个氨基酸组成的肽类化合物，因此其代谢过程包括多个水解反应。

Bremelanotide is a 7 amino acid and so its metabolism consists of multiple hydrolysis reactions.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在预先注册的临床试验中，接受布雷梅拉托肽治疗的患者中有少数人报告了血清酶水平升高，但在接受安慰剂的患者中也有相似比例的受试者出现这种情况。在一例接受了一年内10次布雷梅拉托肽注射的患者中出现了急性肝炎的个案，表现为血清转氨酶水平显著升高，碱性磷酸酶略有增加，以及轻度黄疸，在停药后这些症状得到了解决。目前还没有因布雷梅拉托肽导致急性肝衰竭或慢性肝损伤的案例，但该药物的临床经验总体上是有限的。因此，布雷梅拉托肽引起的急性肝损伤可能会发生，但很罕见。

In preregistration clinical trials, serum enzyme elevations were reported in small numbers of bremelanotide treated patients but in a similar proportion of subjects receiving placebo. A single case of acute hepatitis arose in a patient who had received 10 injections of bremelanotide over a one year period with marked elevations in serum aminotransferase levels, minimal increases in alkaline phosphatase, and mild jaundice which resolved after discontinuation. There have been no instances of acute liver failure or chronic liver injury attributed to bremelanotide, but the total clinical experience with this drug has been limited. Thus, acute liver injury from bremelanotide may occur but is rare.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

哺乳期间使用总结：目前没有关于布雷梅拉托otide在哺乳期间临床使用的信息。由于布雷梅拉托otide是一种分子量为1025的环状肽分子，乳汁中的含量可能非常低，且不太可能被吸收，因为它可能会在婴儿的胃肠道中被破坏。在获得更多数据之前，哺乳期间应谨慎使用布雷梅拉托otide，特别是在哺乳新生儿或早产儿时。 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the clinical use of bremelanotide during breastfeeding. Because bremelanotide is a cyclic peptide molecule with a molecular weight of 1025, the amount in milk is likely to be very low and absorption is unlikely because it is probably destroyed in the infant's gastrointestinal tract. Until more data become available, bremelanotide should be used with caution during breastfeeding, especially while nursing a newborn or preterm infant. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

布雷梅拉诺otide在血清中的蛋白结合率为21%。

Bremelanotide is 21% protein bound in serum.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

布雷梅拉诺otide的Tmax为1.0小时（0.5-1.0小时）,生物利用度为100%。Cmax为72.8ng/mL,AUC为276hr\*ng/mL。

Bremelanotide has a Tmax or 1.0 hour (0.5-1.0 hours) and is 100% bioavailable. The Cmax is 72.8ng/mL and the AUC is 276hr\*ng/mL.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

64.8%的标记剂量通过尿液排出，22.8%的剂量在粪便中回收。

64.8% of a radiolabelled dose is excreted in the urine and 22.8% of the dose is recovered in the feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

布雷默拉诺肽的平均分布容积为25.0±5.8升。

The mean volume of distribution of bremelanotide is 25.0±5.8L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

布雷默拉诺肽的平均清除率为6.5±1.0升/小时。

The mean clearance of bremelanotide is 6.5±1.0L/hr.

来源:DrugBank

制备方法与用途

布雷默浪丹PT141概述

布雷默浪丹PT141，又称布美诺肽，是一种用于治疗女性性功能障碍的药物。据临床试验显示，其在Ⅰ期给药正常绝经前妇女后已显现出阳性结果。该药物通过激活大脑中的内源性途径来调节性欲和性反应，帮助伴有低活跃性性欲障碍状况的绝经前女性保持正常的性欲。

合成方法

第一步：

取CTC树脂，加入二氯甲烷（DCM）充分溶胀后，称取Fmoc-Lys(Boc)-OH并以N,N-二甲基甲酰胺（DMF）溶解。在冰浴下滴加2~3当量的N,N'-二异丙基乙基胺（DIEA），活化后再加入树脂中。7~10分钟后补加1当量的DIEA，继续反应2小时后洗涤，用甲醇/DCM/DIEA封闭液封闭两次，再洗涤抽干测量取代值。

第二步：

将第一步所得产物投入反应柱中，以DCM溶胀，加入20%PIP/DMF脱除Fmoc保护基。之后，使用DMF和DCM交替洗涤，并用茚三酮检测，结果应呈阳性；使用DMF/DCM（3:1）作为反应溶剂，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH、HOBT溶解后，加入DIEA，于10~10℃条件下加入HBTU活化10分钟。活化完成后转入反应柱中常温下反应1小时，再用DMF和DCM洗涤，使用茚三酮检测，结果应呈阴性；之后按照脱保护、洗涤、缩合的循环继续进行下一步氨基酸的缩合，所使用的保护氨基酸依次为：Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-D-Phe-OH 、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH 、Fmoc-Nle-OH。偶联完成后脱除N末端Fmoc保护基，加乙酰化试剂封端，甲醇收缩后抽干。

第三步：

按1g树脂配置10ml全保护裂解液（1%~2%三氟乙酸/DCM或20%~30%四氟乙酸/DCM），冰浴条件下加入树脂并开启搅拌；待树脂完全加入后撤去冰浴，恢复室温反应1小时。反应结束后过滤，树脂用DCM洗涤两次，合并滤液；向滤液中加入DIEA调溶液pH值至8-9，旋蒸拉干后加入预冷10%甲醇/水溶液沉淀，离心，打浆洗涤后抽干。

第四步：

取上一步产物，加四氢呋喃（THF）溶解，加入甲醇、三苯基膦，并通氮气保护。冰浴下滴加二异丙基乙胺-双(2-氯亚乙基)硅烷（DEAD），滴加完成后撤去冰浴，恢复室温反应4小时。反应结束旋蒸除去THF后，加入甲基叔丁醚（MTBE）析出沉淀，离心，打浆洗涤抽干。

第五步：

取上一步产物按1g产品10ml的比例加入裂解液（TFA:Tis:H2O: 苯酚=92.5:2.5:2.5:2.5），室温反应1小时。反应结束后，加入预冷MTBE沉淀离心后打浆洗涤抽干。

第六步：

取上一步产物加DMF溶解，加入HOBT和DIEA活化，在冰浴下滴加二异丙基碳二亚胺（DIC）。滴加完成后撤去冰浴，恢复室温反应3小时。随后用DMF/DCM洗涤、合并滤液并旋蒸干燥后进行后续处理。

第七步：

按照上述方法，继续完成氨基酸的缩合，直至所有保护基被脱除，并进行必要的纯化步骤。

物理化学性质

外观: 白色粉末 纯度（HPLC） ≥98.0% 醋酸根含量 ≤12.0% 水分含量 ≤8.0% 肽含量 ≥80.0% 内毒素 ≤50EU/mg 氨基酸组成分析 ≤±10%

药理作用

布雷默浪丹PT141是美国Palatin公司开发的一种治疗性功能障碍的药物，目前已完成III期临床试验。它对男女患者都有效，特别是女性性冷淡患者中表现出极高的有效性。该药通过激活大脑中的内源性途径来调节性欲和性反应，有望成为女性性冷淡治疗领域的一项重要进展。

以上内容介绍了布雷默浪丹PT141的合成方法及其相关性质、作用机制等信息。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  布雷默浪丹 PT 141 、 diethyl 4-cyclohexyl-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 在 三氟乙酸 作用下， 以 2,2,2-三氟乙醇 为溶剂， 反应 9.0h， 以38%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  通过可见光促进的 CH 烷基化修饰组氨酸特异性肽

  摘要：

  组氨酸（His）带有独特的杂芳族咪唑侧链，在多肽和蛋白质中发挥着不可替代的功能作用。现有的位点选择性组氨酸修饰策略主要依赖于适度亲核的咪唑基团的 N 取代反应，其固有地受到赖氨酸和半胱氨酸残基的干扰。组氨酸的化学选择性修饰仍然是肽化学中最困难的挑战之一。在此，我们报告了在可见光促进条件下使用 C4-烷基-1,4-二氢吡啶 (DHP) 试剂通过自由基介导的化学选择性 CH 烷基化组氨酸进行肽修饰。该方法通过 Minisci 型反应途径利用咪唑环的亲电反应性。该方法对肽和 DHP 烷基化试剂表现出异常广泛的范围。其效用已在一系列重要的肽药物、复杂的天然产物和小蛋白质中得到证明。与 N 取代反应不同，改性咪唑环的未取代氮基团在 CH 烷基化产物中是保守的。

  DOI：

  10.1021/jacs.9b09127
• 作为产物：
  描述：

  N-Fmoc-N'-三苯甲基-L-组氨酸 、 N-[(9H-芴-9-甲氧基)羰基]-N'-[(2-丙烯氧基)羰基]-L-赖氨酸 、 Fmoc-L-天冬氨酸 4-烯丙酯 、 Fmoc-L-色氨酸(Boc)-OH 、 alkaline earth salt of/the/ methylsulfuric acid 以23.9%的产率得到布雷默浪丹 PT 141
  参考文献：
  名称：

  Detection and control of aspartimide formation in the synthesis of cyclic peptides

  摘要：

  Extensive two-dimensional NMR analysis was employed to characterize the structural identity of the macrocyclic peptide lactam and the imide analog, a major side reaction product when allyl ester was used to protect the side chain of aspartic acid. A straightforward protocol modification was developed to minimize aspartimide formation during the synthesis of cyclic peptides. (C) 2004 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2004.12.025

文献信息

• Uses of bremelanotide in therapy for female sexual dysfunction
  申请人：Palatin Technologies, Inc.

  公开号：US10286034B2

  公开（公告）日：2019-05-14

  Use of a subcutaneously administered dose of between about 1.25 mg and 1.75 mg of bremelanotide or a pharmaceutically acceptable salt of bremelanotide for the treatment of female sexual dysfunction in women while reducing or minimizing undesirable side effects.

  使用皮下注射剂量约为 1.25 毫克至 1.75 毫克的布雷美洛肽或布雷美洛肽的药学上可接受的盐来治疗女性性功能障碍，同时减少或尽量减少不良副作用。
• Uses Of Bremelanotide in Therapy for Female Sexual Dysfunction
  申请人：Palatin Technologies, Inc.

  公开号：US20140378392A1

  公开（公告）日：2014-12-25

  Use of a subcutaneously administered dose of between about 1.0 mg and 1.75 mg of bremelanotide or a pharmaceutically acceptable salt of bremelanotide for the treatment of female sexual dysfunction in women while reducing or minimizing undesirable side effects.
• Uses of Bremelanotide in Therapy for Female Sexual Dysfunction
  申请人：Palatin Technologies, Inc.

  公开号：US20150231196A1

  公开（公告）日：2015-08-20

  Use of a subcutaneously administered dose of between about 1.0 mg and 1.75 mg of bremelanotide or a pharmaceutically acceptable salt of bremelanotide for the treatment of female sexual dysfunction in women while reducing or minimizing undesirable side effects.
• PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR DELIVERY OF BREMELANOTIDE
  申请人：NOVEN PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US20180185440A1

  公开（公告）日：2018-07-05

  Described are topical, transdermal and transmucosal pharmaceutical compositions comprising bremelanotide that include bremelanotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a permeation enhancer, in any form suitable for topical, transdermal or transmucosal delivery, including transmucosal delivery through the gastrointestinal tract after oral administration. Also provided are methods of making and using the pharmaceutical compositions.
• USES OF BREMELANOTIDE IN THERAPY FOR FEMALE SEXUAL DYSFUNCTION
  申请人：Palatin Technologies, Inc.

  公开号：US20190216888A1

  公开（公告）日：2019-07-18

  Use of a subcutaneously administered dose of between about 1.25 mg and 1.75 mg of bremelanotide or a pharmaceutically acceptable salt of bremelanotide for the treatment of female sexual dysfunction in women while reducing or minimizing undesirable side effects.