(6S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)甲基]-8-乙基-1,2,6,7,8,9-六氢-10-羟基-N,6-二甲基-1,9-二氧代吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-D]哒嗪-4-甲酰胺 | 869901-69-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 微生物学(Microbiology)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (6S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)甲基]-8-乙基-1,2,6,7,8,9-六氢-10-羟基-N,6-二甲基-1,9-二氧代吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-D]哒嗪-4-甲酰胺
• 中文别名: (6S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)甲基]-8-乙基-1,2,6,7,8,9-六氢-10-羟基-N,6-二甲基-1,9-二氧代吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-甲酰胺
• 英文名称: MK-2048
• 英文别名: (13S)-5-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-11-ethyl-8-hydroxy-N,13-dimethyl-6,10-dioxo-1,4,5,11-tetrazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2(7),3,8-triene-3-carboxamide
• CAS: 869901-69-9
• 化学式: C₂₁H₂₁ClFN₅O₄
• 分子量: 461.9
• InChiKey: JSRREMIKIHJGAA-JTQLQIEISA-N

物化性质

• 密度：
  1.55
• 溶解度：
  溶于 DMSO > 10 mM

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  107
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

生物活性

MK-2048是一种有效的integrase(IN)和INR263K抑制剂，IC50分别为2.6 nM和1.5 nM。

体外研究

在镁离子(Mg²⁺)酶实验中，MK-2048对B亚型和C亚型整合酶的高特异性抑制作用具有相应的IC50值：4.7 nM 和2.3 nM。而在锰离子(Mn²⁺)酶实验中，该抑制剂对B亚型和C亚型整合酶的IC50分别为75 nM 和80 nM。

MK-2048作用于感染B亚型病毒的脐血单核细胞（包括5326, 5331, BK 132, pNL4-3 和 IIIb），EC50范围为0.3 nM 到 148 nM。此外，MK-2048也抑制了C亚型临床分离株（Mole 03, 96USNG31, 4742, BG-05 和 HB-1），EC50范围为0.7 nM 到 33 nM。

在体外，选择性抗Raltegravir的Q148K和N155H病毒对整合酶链转移抑制剂（包括MK-2048）的敏感性没有改变。最新研究显示，MK-2048作用于外周血单核细胞、巨噬细胞（PBMC）、C8166淋巴细胞T细胞时具有相似程度的抗HIV活性。EC50值分别为0.4 nM, 0.9 nM 和 11.5 nM。

特征

MK-2048是第二代整合酶链转移抑制剂。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (6S)-2-(3-Chloro-4-fluorobenzyl)-8-ethyl-10-methoxy-N,6-dimethyl-1,9-dioxo-1,2,6,7,8,9-hexahydropyrazino[1',2':1,5]pyrrolo[2,3-d]pyridazine-4-carboxamide 、 三溴化硼 、 甲醇 在 甲醇 、 乙腈 、 sodium hydroxide 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.58h， 生成 (6S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)甲基]-8-乙基-1,2,6,7,8,9-六氢-10-羟基-N,6-二甲基-1,9-二氧代吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-D]哒嗪-4-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Hiv Integrase Inhibitors

  摘要：

  羟基取代的吡嗪吡咯吡啶二酮化合物是HIV整合酶的抑制剂和HIV复制的抑制剂。在一种实施例中，二酮化合物是公式（I）中的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7在此被定义。这些化合物对于预防和治疗HIV感染以及预防、延缓和治疗艾滋病非常有用。这些化合物作为化合物本身或作为药物可接受的盐的形式用于对抗HIV感染和艾滋病。这些化合物及其盐可以作为药物组成部分使用，可选地与其他抗病毒药物、免疫调节剂、抗生素或疫苗组合使用。

  公开号：

  US20080287394A1

文献信息

• [EN] MACROCYCLIC INTEGRASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'INTÉGRASE MACROCYCLIQUE
  申请人：TIBOTEC PHARM LTD

  公开号：WO2011121105A1

  公开（公告）日：2011-10-06

  Compound having Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, their pharmaceutical formulations and use as HIV inhibitors.

  具有化学式（I）的化合物及其药用盐或溶剂化合物，它们的药物配方以及作为HIV抑制剂的用途。
• METHOD OF TREATING VIRAL INFECTIONS
  申请人：EPIPHANY BIOSCIENCES

  公开号：US20150050241A1

  公开（公告）日：2015-02-19

  The present invention is directed to methods and compositions employing 9-(4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butyl)guanine (“H2G”) or derivatives or analogs thereof for the treatment of viral diseases, as well as for the treatment of other conditions, including, but not limited to, cancer, chronic fatigue syndrome, Alzheimer's disease, multiple sclerosis and Graves' disease. The H2G or derivative or analog thereof can be administered in a pharmaceutical composition and can be administered with an additional antiviral therapeutic agent or another agent for the treatment of other conditions.

  本发明涉及使用9-（4-羟基-2-（羟甲基）丁基）鸟嘌呤（“H2G”）或其衍生物或类似物的方法和组合物，用于治疗病毒性疾病，以及用于治疗其他疾病，包括但不限于癌症、慢性疲劳综合征、阿尔茨海默病、多发性硬化症和格雷夫斯病。 H2G或其衍生物或类似物可以在药物组合物中给予，并且可以与其他抗病毒治疗药物或其他治疗其他疾病的药物一起给予。
• Hiv Integrase Inhibitors
  申请人：Wai John S.

  公开号：US20080287394A1

  公开（公告）日：2008-11-20

  Hydroxy-substituted pyrazinopyrrolopyridazine dione compounds are inhibitors of HIV integrase and inhibitors of HIV replication. In one embodiment, the dione compounds are of Formula (I) wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are defined herein. The compounds are useful in the prevention and treatment of infection by HIV and in the prevention, delay in the onset, and treatment of AIDS. The compounds are employed against HIV infection and AIDS as compounds per se or in the form of pharmaceutically acceptable salts. The compounds and their salts can be employed as ingredients in pharmaceutical compositions, optionally in combination with other antivirals, immunomodulators, antibiotics or vaccines.

  羟基取代的吡嗪吡咯吡啶二酮化合物是HIV整合酶的抑制剂和HIV复制的抑制剂。在一种实施例中，二酮化合物是公式（I）中的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7在此被定义。这些化合物对于预防和治疗HIV感染以及预防、延缓和治疗艾滋病非常有用。这些化合物作为化合物本身或作为药物可接受的盐的形式用于对抗HIV感染和艾滋病。这些化合物及其盐可以作为药物组成部分使用，可选地与其他抗病毒药物、免疫调节剂、抗生素或疫苗组合使用。
• MACROCYCLIC INTEGRASE INHIBITORS
  申请人：Thuring Johannes Wilhelmus J.

  公开号：US20130035341A1

  公开（公告）日：2013-02-07

  Compound having formula I and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, their pharmaceutical formulations and use as HIV inhibitors.

  化学式为I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，它们的制药配方和用途是HIV抑制剂。
• Drug delivery system for delivery of anti-virals
  申请人：Merck Sharp & Dohme B.V.

  公开号：US10596103B2

  公开（公告）日：2020-03-24

  Described herein is a vaginal ring drug delivery system comprising (i) a core comprising a first thermoplastic polymer and a first therapeutic agent, wherein the first therapeutic agent is dissolved in the first thermoplastic polymer, and (ii) a skin surrounding the core comprising a second thermoplastic polymer and a second therapeutic agent, wherein the second therapeutic agent is in solid form.

  本文描述了一种阴道环状给药系统，该系统包括：(i) 由第一热塑性聚合物和第一治疗剂组成的内核，其中第一治疗剂溶解在第一热塑性聚合物中；(ii) 围绕内核的表皮，由第二热塑性聚合物和第二治疗剂组成，其中第二治疗剂为固体形式。