(E)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯 | 79338-84-4

• 物质功能分类: 原料药 - 解热镇痛药 - 非甾抗炎药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 中文名称: (E)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯
• 中文别名: 苯烯莫德
• 英文名称: 2-isopropyl-5-[(E)-2-phenylethenyl]benzene-1,3-diol
• 英文别名: tapinarof；benvitimod；3,5-dihydroxy-4-isopropyl-trans-stilbene；(E)-3,5-dihydroxy-4-isopropylstilbene；2-(1-methylethyl)-5-[(1E)-2-phenylethenyl]-1,3-benzenediol；5-[(E)-2-phenylethenyl]-2-(propan-2-yl)benzene-1,3-diol；2-isopropyl-5-[(E)-2-phenylvinyl]benzene-1,3-diol；CST；5-[(E)-2-phenylethenyl]-2-propan-2-ylbenzene-1,3-diol
• CAS: 79338-84-4
• 化学式: C₁₇H₁₈O₂
• 分子量: 254.329
• InChiKey: ZISJNXNHJRQYJO-CMDGGOBGSA-N

物化性质

• 熔点：
  140 - 142°C
• 沸点：
  431.8±20.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.158
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  40.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

塔皮纳罗夫（Tapinarof）在肝脏中通过多种途径进行代谢，包括氧化、葡萄糖醛酸化和硫酸化。CYP1A2和CYP3A4似乎是参与塔皮纳罗夫肝脏代谢的主要酶，而CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6则扮演次要角色。

Tapinarof is metabolized in the liver by multiple pathways including oxidation, glucuronidation, and sulfation in vitro.CYP1A2 and CYP3A4 appears to be the major enzyme involved in the hepatic metabolism of tapinarof, while CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 play a minor role.

来源:DrugBank

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

使用期间摘要：在哺乳期间尚未对Tapinarof进行研究。由于它是局部应用后吸收不良的，所以认为对哺乳婴儿的风险较低。不要将Tapinarof直接涂抹在乳头和乳晕上，并确保婴儿的皮肤不直接接触已涂抹药物的皮肤区域。 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Tapinarof has not been studied during breastfeeding. Because it is poorly absorbed after topical application, it is considered a low risk to the nursing infant. Do not apply tapinarof directly to the nipple and areola and ensure that the infant's skin does not come into direct contact with the areas of skin that have been treated. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

塔皮纳洛夫在人血浆蛋白中的体外结合率大约为99%。

Human plasma protein binding of tapinarof is approximately 99% in vitro.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

没有观察到重复局部应用的积累。在68%的药代动力学样本中，塔皮纳洛夫的血浆浓度低于分析的定量限（BQL）（定量下限为50 pg/mL）。在第1天，21名中重度斑块状银屑病患者平均每天应用的剂量为5.23克，平均涉及身体表面积27.2%（范围21至46%），Cmax和AUC0-last的平均±SD值分别为0.90 ± 1.4 ng/mL和4.1 ± 6.3 ng·h/mL。在第29天，平均±SD Cmax和AUC0-last分别为0.12 ± 0.15 ng/mL和0.61 ± 0.65 ng·h/mL。

No accumulation was observed with repeat topical application. Plasma concentration of tapinarof was below the quantifiable limits (BQL) of the assay (lower limit of quantification was 50 pg/mL) in 68% of the pharmacokinetic samples. On Day 1, mean ± SD values of Cmax and AUC0-last were 0.90 ± 1.4 ng/mL and 4.1 ± 6.3 ng.h/mL, respectively, following a mean daily dose of 5.23 g applied to a mean body surface area involvement of 27.2% (range 21 to 46%) in 21 subjects with moderate to severe plaque psoriasis. On Day 29, the mean ± SD Cmax and AUC0-last were 0.12 ± 0.15 ng/mL and 0.61 ± 0.65 ng.h/mL, respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

塔皮纳洛夫的Vss估计在1270到1500 mL/kg之间。

The Vss of tapinarof is estimated to be from 1270 to 1500 mL/kg.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

小分子芪类化合物——苯烯莫德

苯烯莫德 (Benvitimod) 是一种小分子芪类化合物，化学名为5-(2-苯乙烯基)-2-异丙基-1,3-苯二酚。它最初从一种土壤线虫（Heterorhabditis sp.）的共生菌(Photorhabdus luminescens) 的代谢产物中分离出来，并已实现人工合成。

生物活性及作用机制

• 抗炎作用: 苯烯莫德能显著抑制多个炎性细胞因子，如γ干扰素 (IFN-γ)、白介素-2 (IL-2)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 的表达。
• 趋化作用和免疫调节: 它还能够抑制白三烯B4 (LTB4) 对外周血单核细胞 (PBMC) 的趋化，并能抑制T细胞的活化及浸润。此外，苯烯莫德具有一定的抗炎作用。

临床应用与市场情况

• 适应症: 苯烯莫德最初用于银屑病和特应性皮炎的治疗。
• 疗效: 在国外进行的临床试验显示，苯烯莫德乳膏对特应性皮炎及银屑病有较好的疗效和安全性。在国内，苯烯莫德乳膏作为1.1类的新药进行了I~II期临床试验，结果显示其对斑块型银屑病具有良好的有效性及安全性。
• 市场动态: 苯烯莫德最初由Welichem Biotech开发，并授权给施泰福（葛兰素史克子公司）和天济药业。2016年12月，提交新药上市申请（化药1类）。2018年7月，葛兰素史克与Roivant子公司Dermavant Sciences签署购买苯烯莫德的协议，交易完成后，Dermavant Sciences会获得除中国外全球开发苯烯莫德的权利。

生物活性

• AhR激动剂: Tapinarof是一种aryl hydrocarbon receptor (AhR) 的天然激动剂，在永生化角质形成细胞(HaCaT)中诱导AhR的核易位，EC50值为0.16 nM。
• CD4+ T细胞凋亡: Tapinarof可以以剂量依赖的方式诱导CD4+ T细胞的凋亡，其IC50值为5.2 μM。

体外研究

• AhR激活: Tapinarof通过直接结合激活AhR途径。在永生化角质形成细胞（HaCaT）中，Tapinarof剂量依赖性地诱导AhR核易位 (EC50 = 0.16 nM)。

体内研究

• 抗炎作用: 在使用IMQ处理的小鼠模型中，Tapinarof通过激活AhR减少炎症。在C57Bl/6背景下的AhR充足小鼠中，治疗后表现出降低的临床评分。相比之下，在AhR KO小鼠中未观察到这些效果。FICZ作为对照组显示类似结果，在野生型小鼠中的抗炎反应明显减缓。

以上信息由Chemicalbook的东方编辑整理（2016-02-01）。

此外，研究表明部分患者使用苯烯莫德乳膏后出现色素沉着现象。这提示苯烯莫德可能成为治疗白癜风的潜在药物。

尽管白癜风的具体病因和发病机制尚不清楚，但CD8+的细胞毒性T淋巴细胞参与黑素细胞破坏的过程与银屑病和特应性皮炎类似。因此，使用苯烯莫德治疗白癜风具有一定的理论基础。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (E)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯 在 银 作用下， 以20%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  一种本维莫德杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途

  摘要：

  本发明公开了一种本维莫德杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途。本发明制备的本维莫德杂质化合物收率高，纯度高，可作为本维莫德原料药或制剂检测中的杂质对照品，以提高在本维莫德的生产质量控制中对杂质E‑1,3‑二羟基‑2‑异丙基‑5‑(2‑苯乙烯基)‑苯二聚体的准确定位，有利于加强对该杂质的控制，提高本维莫德制剂质量，从而保证本维莫德制剂临床使用的安全性和有效性。

  公开号：

  CN113004127A
• 作为产物：
  描述：

  (E)-2-chloro-2-isopropyl-5-styrylcyclohexane-1,3-dione 在 四乙基氯化铵 、 溶剂黄146 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 6.0h， 以86%的产率得到(E)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR PREPARING TAPINAROF

  摘要：

  本发明提供了制备3,5-二羟基-4-异丙基-反-芪或其盐或溶剂化物的方法以及在其中使用的新颖中间体。在某些实施例中，3,5-二羟基-4-异丙基-反-芪是从(E)-2-氯-2-异丙基-5-苯乙烯基环己烷-1,3-二酮制备的。还公开了3,5-二羟基-4-异丙基-反-芪或其盐或溶剂化物的晶体形式以及包含相同的药物组合物。

  公开号：

  US20190144367A1

文献信息

• Anti-inflammatory and psoriasis treatment and protein kinase inhibition by hydroxy stilbenes and novel stilbene derivatives and analogues
  申请人：Chen Genhui

  公开号：US20050059733A1

  公开（公告）日：2005-03-17

  The present invention provides novel diphenyl ethene compounds and pharmaceutically-acceptable salts thereof. Also provided are methods for making the compounds of the invention as well as methods for the use thereof in the treatment of immune, inflammatory, and auto-immune diseases.

  本发明提供了新颖的二苯乙烯化合物及其药用可接受的盐。还提供了制备本发明化合物的方法，以及在免疫、炎症和自身免疫疾病治疗中使用这些化合物的方法。
• 苯烯莫德的制备方法
  申请人：上海复星医药产业发展有限公司

  公开号：CN105884581A

  公开（公告）日：2016-08-24

  本发明苯烯莫德的制备方法属于药物制备技术领域，具体提供了简便的苯烯莫德的制备方法，包括如下步骤：以4-异丙基苯甲醛为起始物料，3，5位溴化得3，5-二溴-4-异丙基苯甲醛，再在甲醇钠下合成3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛，再在吡啶下脱甲基的得3，5-二羟基-4-异丙基苯甲醛，再酯化得到3，5-二烷基酯基-4-异丙基苯甲醛，经wittig反应得到乙酯基保护的苯烯莫德，水解反应得到目标化合物苯烯莫德。该方法具有反应步骤短、反应条件温和、易于产业化等特点，能够满足苯烯莫德原料药的合成需求。
• 一种（E)-3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的合成方法
  申请人：中山大学

  公开号：CN112250546B

  公开（公告）日：2023-05-12

  本发明公开了一种(E)‑3,5‑二羟基‑4‑异丙基二苯乙烯的合成方法，以来源于生物质的原料3,5‑二羟基‑2,4‑二乙氧羰基苯乙酸乙酯为起始物，经水解脱羧、异丙基化、缩合、脱羧和异构化等反应步骤，合成得到(E)‑3,5‑二羟基‑4‑异丙基二苯乙烯。本发明可采用生物质衍生原料为起始物，操作简便，步骤简捷，无需官能团保护与脱保护，原子经济性好；中间体不需要复杂的分离纯化便可投入下一步反应，有利于规模化制备；产生的过量废酸以及催化剂复合物均能回收利用，使工艺过程成本降低，排放减少，绿色环保。
• 苯二酚类生物活性物质的制备方法
  申请人：武汉英纳氏药业有限公司

  公开号：CN112661611B

  公开（公告）日：2023-04-14

  本发明公开了一种苯二酚类生物活性物质的制备方法，属于有机合成技术领域。方法包括：4‑异丙基‑3,5二甲氧基苯甲醇与亚磷酸三乙酯在碘化钾和相转移催化剂作用下进行反应，分离或不分离杂质；再与苯甲醛和碱进行维蒂希反应，反应完成后加水和过滤得到E‑4‑异丙基‑3,5‑二甲氧基‑二苯乙烯。E‑4‑异丙基‑3,5‑二甲氧基‑二苯乙烯脱甲基得到3，5‑二羟基4‑异丙基二苯乙烯，3，5‑二羟基4‑异丙基二苯乙烯还原得到3，5‑二羟基4‑异丙基二苯乙烷；E‑4‑异丙基‑3,5‑二甲氧基‑二苯乙烯还原得到3，5‑二甲氧基4‑异丙基二苯乙烷，3，5‑二甲氧基4‑异丙基二苯乙烷脱甲基得到3，5‑二羟基4‑异丙基二苯乙烷。
• Anti-inflammatory and psoriasis treatment and protein kinase inhibition by hydroxyltilbenes and novel stilbene derivatives and analogues
  申请人：——

  公开号：US20030171429A1

  公开（公告）日：2003-09-11

  Disclosed herein are compositions containing hydroxylstilbenes or their derivatives or analogues. The compositions are useful to inhibit protein kinease, and for the treatment of inflammatory diseases, including psoriasis, multiple sclerosis, rhumatoid arthritis, restinosis, inflammatory bowel disease, and inflammatory lung disease. They are also useful to treat surgical adhesions and graft rejection. Novel derivatives and analogues are also disclosed.

  本文揭示了含有羟基苯乙烯或其衍生物或类似物的组合物。这些组合物可用于抑制蛋白激酶，并用于治疗炎症性疾病，包括牛皮癣、多发性硬化症、类风湿性关节炎、再狭窄、炎症性肠病和炎症性肺病。它们还可用于治疗手术粘连和移植排斥。本文还揭示了新的衍生物和类似物。