异卡波肼 | 59-63-2

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 抗抑郁、躁狂药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 异卡波肼
• 中文别名: 异恶唑酰肼
• 英文名称: isocarboxazid
• 英文别名: isocarboxazide；N’-benzyl-5-methylisoxazole-3-carbohydrazide；N′-benzyl-5-methylisoxazole-3-carbohydrazide；ZINC00001587；5-methyl-isoxazole-3-carboxylic acid N'-benzyl-hydrazide；5-methyl-isoxazole-3-carboxylic acid-(N'-benzyl-hydrazide)；N'-benzyl-5-methyl-1,2-oxazole-3-carbohydrazide
• CAS: 59-63-2
• 化学式: C₁₂H₁₃N₃O₂
• mdl: MFCD00865409
• 分子量: 231.254
• InChiKey: XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  98-1000C
• 沸点：
  373.33°C (rough estimate)
• 密度：
  1.206
• 溶解度：
  乙腈：微溶；氯仿：微溶
• 物理描述：
  Solid
• 碰撞截面：
  152.1 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]
• 保留指数：
  1926;1960;1975;1949

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.166
• 拓扑面积：
  67.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

异卡波肼的药代动力学特性尚未完全研究，但建议其特性与某些类似物（如苯乙肼和反苯环丙胺）相当相似。这些药物在肝脏通过乙酰化迅速代谢。在代谢过程中，马尿酸是一个主要的代谢物。

The pharmacokinetic profile of isocarboxazid have not been fully studied but it is suggested that its properties should be fairly similar to the ones of some analogs like phenelzine and tranylcypromine. These drugs are rapidly metabolized by acetylation in the liver. As part of the metabolism, hippuric acid is a major metabolite.

来源:DrugBank

代谢

肝脏和快速（通过氧化）。

Hepatic and rapid (by oxidation).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

异卡波肼通过不可逆地阻断一种名为单胺氧化酶（MAO）的化学物质的作用来起效。MAO的A型和B型亚型参与血清素和儿茶酚胺类神经递质，如肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺的代谢。异卡波肼作为一种非选择性MAO抑制剂，不可逆地结合到单胺氧化酶-A（MAO-A）和单胺氧化酶-B（MAO-B）。MAO活性的降低导致这些神经递质在中央神经系统（CNS）和交感神经系统内的储存位点浓度增加。这种单一或多种单胺的增加是MAO抑制剂抗抑郁活性的基础。

Isocarboxazid works by irreversibly blocking the action of a chemical substance known as monoamine oxidase (MAO) in the nervous system. MAO subtypes A and B are involved in the metabolism of serotonin and catecholamine neurotransmitters such as epinephrine, norepinephrine, and dopamine. Isocarboxazid, as a nonselective MAO inhibitor, binds irreversibly to monoamine oxidase–A (MAO-A) and monoamine oxidase–B (MAO-B). The reduced MAO activity results in an increased concentration of these neurotransmitters in storage sites throughout the central nervous system (CNS) and sympathetic nervous system. This increased availability of one or more monoamines is the basis for the antidepressant activity of MAO inhibitors.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

异卡波肼（Isocarboxazid），像大多数单胺氧化酶（MAO）抑制剂一样，可能会在部分患者中引起短暂的血清转氨酶升高。这些升高通常是轻微的、无症状的，并且是自限性的，不需要调整剂量。MAO抑制剂与罕见的急性、临床上明显的肝脏损伤病例有关联，但异卡波肼并未特别被涉及。由于MAO抑制剂导致的肝脏损伤的临床发作时间通常是在开始服用后的1到4个月，血清酶升高的通常模式是肝细胞型，尽管也描述了胆汁淤积性损伤。免疫过敏特征（皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多）不常见，自身抗体的形成也不常见。异卡波肼并未直接涉及药物诱导的肝脏损伤案例，但它的临床使用有限。

Isocarboxazid, like most monoamine oxidase (MAO) inhibitors, can cause transient serum aminotransferase elevations in a proportion of patients. These elevations are usually mild, asymptomatic and self-limited and do not require dose modification. MAO inhibitors have been associated with rare cases of acute, clinically apparent liver injury but isocarboxazid has not specifically been implicated. The time to clinical onset of liver injury due to MAO inhibitors is typically 1 to 4 months after starting and the usual pattern of serum enzyme elevations is hepatocellular, although cholestatic injury has also been described. Immunoallergic features (rash, fever, eosinophilia) are uncommon as is autoantibody formation. Isocarboxazid has not been directly implicated in cases of drug-induced liver injury but it has had limited clinical use.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：异烟酰胺

Compound:isocarboxazid

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重等级：5

Severity Grade:5

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

异卡波肼的药代动力学特性尚未完全研究，但建议其特性与一些类似物如苯乙肼和反苯环丙胺的相似。这些药物可被胃肠道迅速吸收，生物利用度低，在1-2小时内达到峰值浓度。

The pharmacokinetic profile of isocarboxazid have not been fully studied but it is suggested that its properties should be fairly similar to the ones of some analogs like phenelzine and tranylcypromine. These drugs are readily absorbed by the GI tract, present a low bioavailability and reach peak concentrations in 1-2 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大部分消除的剂量在尿液中找到，占给药剂量的42.5%，24小时后。从这一数量中，75%的经肾消除的药物以马尿酸的形式存在。另一部分消除的剂量通过肠道观察到，它占给药剂量的22%，24小时后。

Most of the eliminated dose is found in the urine, accounting for the 42.5% of the administered dose after 24 hours. From this amount, 75% of the renally eliminated drug is in the form of hippuric acid. Another section of the eliminated dose is observed through the intestinal tract and it accounts for 22% of the administered dose after 24 hours.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 海关编码：
  2934999090
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1(b)
• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  UN 3249
• 储存条件：
  -20°C冷冻库

制备方法与用途

药理作用

异卡波肼是一种单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药。它通过与脑内单胺氧化酶A和B产生不可逆性结合，影响单胺类神经递质的代谢，从而减少其分解。单胺氧化酶受抑制后，中枢神经系统中的单胺（主要是去甲肾上腺素和5-羟色胺）含量增加，起到抗抑郁作用。

适应症

异卡波肼主要用于三环类抗抑郁药无效的抑郁症患者。它对伴有焦虑、疑病症状的抑郁症也有效。

注意事项

1. 不要与其他抗抑郁药物合用，以免引发高5-羟色胺综合征。
2. 服药期间不宜食用富含酪胺的食物（如奶酪和啤酒），以防引起高血压危象。
3. 换用其他抗抑郁药前需停用异卡波肼2周；若原使用氟西汀，则需停药5周后才能使用。
4. 孕妇及哺乳期妇女慎用。
5. 15岁以下儿童不宜使用，可能抑制生长发育。
6. 老年患者应谨慎使用。

药物相关作用

1. 同时服用乙醇或中枢神经抑制剂会增强中枢神经系统抑制作用。
2. 增强华法林等抗凝药物的作用。
3. 与三环类抗抑郁药合用，可能引发高热和高血压危象，严重者可致死。
4. 增强抗胆碱能药物的效能。
5. 同时服用含咖啡因药物可能导致严重心律失常或高血压危象。
6. 合用间羟胺、甲氧明、美芬丁胺均可显著增强升压效应。
7. 与左旋多巴合用，可能发生急性肾上腺危象。

生物活性

异卡波肼是一种非选择性的、不可逆的单胺氧化酶抑制剂，在大鼠大脑中的IC50值为4.8 μM。

靶点

• IC50: 4.8 μM (rat brain monoamine oxidase).

体内研究

在小鼠实验中，异卡波肼（1 mg/kg 和 3 mg/kg，i.p., 60 min）预处理后，在给予5-HTP后的15和30分钟内显著增加了头部抽搐的数量。与单独给药5-HTP相比，同时进行上述治疗的小鼠表现出43%的5-羟色胺浓度增加以及22%的5-单氨吲哚乙酸（5-HIAA）减少。

动物模型：	dd系雄性小鼠（体重20-25 g），共12只
剂量：	0, 0.3, 1, 3 mg/kg
给药方式：	腹腔注射，60分钟后静脉注射5-HTP
结果：	5-HTP给药后的15和30分钟内头部抽搐数量增加；5-羟色胺浓度增加了43%，而5-HIAA减少了22%。

这些数据显示异卡波肼在提高5-羟色胺水平方面具有显著效果，从而支持其作为抗抑郁药物的作用机制。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  异卡波肼 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 5-acetonyl-2-benzyl-4-hydroxy-1,2,3-triazole
  参考文献：
  名称：

  异咔唑的Boulton–Katritzky重排

  摘要：

  异卡波肼在加热时重新排列为 在离子液体中，在150°C的DMF中，在100°C的[bmin] HSO中或在105°C的熔体中，制备5-丙酮基-2-苄基-4-羟基-1,2,3-三唑。这是第一个报道的酰基肼的布尔顿-凯特兹基重排的例子。J.杂环化​​学。（2009） 4-

  DOI：

  10.1002/jhet.163
• 作为产物：
  描述：

  5-甲基异唑-3-甲酸酐 在 钾硼氢 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 水 为溶剂， 生成 异卡波肼
  参考文献：
  名称：

  单胺氧化酶抑制剂。I.1-烷基和1-芳烷基-2-（吡啶啉基和5-甲基-3-异恶唑基-羰基）肼。

  摘要：

  DOI：

  10.1021/jm50009a002

文献信息

• [EN] METHYL OXAZOLE OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] MÉTHYLOXAZOLES ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR DE L'OREXINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016089721A1

  公开（公告）日：2016-06-09

  The present invention is directed to methyl oxazole compounds which are antagonists of orexin receptors. The present invention is also directed to uses of the compounds described herein in the potential treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders and diseases in which orexin receptors are involved. The present invention is also directed to compositions comprising these compounds. The present invention is also directed to uses of these compositions in the potential prevention or treatment of such diseases in which orexin receptors are involved.

  本发明涉及甲基噁唑化合物，其为促进睡眠的受体拮抗剂。本发明还涉及所述化合物在潜在治疗或预防涉及促进睡眠的神经和精神疾病和疾病中的用途。本发明还涉及包含这些化合物的组合物。本发明还涉及这些组合物在潜在预防或治疗涉及促进睡眠的疾病中的用途。
• HETEROBICYCLIC COMPOUNDS
  申请人：Amgen Inc.

  公开号：US20130225552A1

  公开（公告）日：2013-08-29

  Heterobicyclic compounds of Formula (I): or a pharmaceutically-acceptable salt, tautomer, or stereoisomer thereof, as defined in the specification, and compositions containing them, and processes for preparing such compounds. Provided herein also are methods of treating disorders or diseases treatable by inhibition of PDE10, such as obesity, non-insulin dependent diabetes, schizophrenia, bipolar disorder, obsessive-compulsive disorder, Huntington's Disease, and the like.

  Formula (I)的杂环化合物： 或其药用可接受的盐、互变异构体或立体异构体，如规范中所定义，并含有它们的组合物，以及制备这种化合物的方法。本文还提供了通过抑制PDE10来治疗由此可治疗的疾病或疾病的方法，如肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、精神分裂症、躁郁症、强迫症、亨廷顿病等。
• Amino-substituted heterocycles, compositions thereof, and methods of treatment therewith
  申请人：D'Sidocky Neil R.

  公开号：US20080242694A1

  公开（公告）日：2008-10-02

  Provided herein are Heterocyclic Compounds having the following structure: wherein R 1 , R 2 , X, Y and Z are as defined herein, compositions comprising an effective amount of a Heterocyclic Compound and methods for treating or preventing cancer, inflammatory conditions, immunological conditions, metabolic conditions and conditions treatable or preventable by inhibition of a kinase pathway comprising administering an effective amount of a Heterocyclic Compound to a patient in need thereof.

  本文提供具有以下结构的杂环化合物： 其中R1、R2、X、Y和Z如本文所定义，包含有效量杂环化合物的组合物，以及治疗或预防癌症、炎症性疾病、免疫疾病、代谢性疾病以及通过给予患者需要的有效量杂环化合物来抑制激酶途径治疗或预防的疾病的方法。
• [EN] NMDA RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF<br/>[FR] MODULATEURS DES RÉCEPTEURS NMDA ET UTILISATIONS DE CEUX-CI
  申请人：CADENT THERAPEUTICS

  公开号：WO2018119374A1

  公开（公告）日：2018-06-28

  Disclosed herein, in part, are heteroaromatic compounds and methods of use in treating neuropsychiatric disorders, e.g., schizophrenia and major depressive disorder. Pharmaceutical compositions and methods of making heteroaromatic compounds are provided. The compounds are contemplated to modulate the NMDA receptor.

  本文披露了部分杂芳化合物及其在治疗神经精神障碍，例如精神分裂症和重度抑郁症中的用途方法。提供了药物组合物和制备杂芳化合物的方法。这些化合物被认为可以调节NMDA受体。
• [EN] COMT INHIBITING METHODS AND COMPOSITIONS<br/>[FR] PROCÉDÉS D'INHIBITION DE LA COMT ET COMPOSITIONS ASSOCIÉES
  申请人：LIEBER INST FOR BRAIN DEV

  公开号：WO2016123576A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present inventions include a method of inhibiting COMT enzyme in a subject as well as compounds of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that are useful in the treatment of various disorders mediated by COMT, including Parkinson's disease and/or schizophrenia.

  这些发明包括一种抑制受试者中COMT酶的方法，以及式I的化合物或其药用可接受盐，这些化合物在治疗由COMT介导的各种疾病中有用，包括帕金森病和/或精神分裂症。

表征谱图