(S)-(-)-卡维地洛 - CAS号 95094-00-1

物化性质

熔点：

114-115°C
沸点：

655.2±55.0 °C(Predicted)
密度：

1.250±0.06 g/cm3(Predicted)
溶解度：

醋酸（微溶）、DMSO（微溶）、甲醇（微溶）

计算性质

辛醇/水分配系数(LogP)：

4.2
重原子数：

30
可旋转键数：

10
环数：

4.0
sp3杂化的碳原子比例：

0.25
拓扑面积：

75.7
氢给体数：

3
氢受体数：

5

ADMET

代谢

(S)-(-)-卡维地洛已知的人类代谢物包括O-去甲基卡维地洛、8-羟基-卡维地洛、4'-羟基-卡维地洛和5'-羟基-卡维地洛。

(s)-(-)-carvedilol has known human metabolites that include O-Desmethylcarvedilol, 8-hydroxy-carvedilol, 4'-hydroxy-carvedilol, and 5'-hydroxy-carvedilol.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

安全信息

储存条件：

2-8°C

SDS

SDS：c1e221592ca13a8993a4f1ad66e23284

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制备方法与用途

生物活性

(S)-Carvedilol 是 Carvedilol 的 S 型异构体，是一种非选择性 β/α-1 受体阻断剂。它能够抵抗多柔比星（Doxorubicin, DOX）引起的血管或心脏毒性。

靶点

β/α-1 肾上腺素受体

体外研究

(S)-Carvedilol 的 β 受体阻断活性约为 (R)-Carvedilol 的 100 倍，而两个对映异构体作为 α 阻断剂的效能相同。在体外实验中，(S)-Carvedilol 显著减轻了多柔比星诱导的细胞死亡、凋亡形态变化、线粒体膜电位下降和氧化应激反应，通过增加超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性以及减少丙二醛含量和活性氧水平来激活 PI3K/AKT/eNOS 通路。此外，(S)-Carvedilol 治疗显著上调人内皮细胞（HUVECs）中 p-eNOS 的表达水平。

用途

(S)-Carvedilol 是一种光学活性异构体的 Carvedilol (C184625)，是一种非选择性 β 肾上腺素受体阻断剂，具有 α 阻断作用。它用于治疗充血性心力衰竭的抗高血压药物。

上下游信息

上游原料

中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
卡维地洛	carvedilol	72956-09-3	C₂₄H₂₆N₂O₄	406.481
甘氨熊胆酸	S-(+)-4-(oxiranylmethoxy)-9H-carbazole	95093-95-1	C₁₅H₁₃NO₂	239.274
4-羟基咔唑	9H-carbazol-4-ol	52602-39-8	C₁₂H₉NO	183.21

下游产品

中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
——	(2S,3S,4S,5R,6S)-6-[(2S)-1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]propan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid	——	C₃₀H₃₄N₂O₁₀	582.607

反应信息

作为反应物：

描述：

(S)-(-)-卡维地洛在硫酸作用下，以丙酮为溶剂，反应 2.0h，生成

参考文献：

名称：

用于开发缓释制剂的 (S)-卡维地洛盐的最佳形式的制备、表征和选择

摘要：

(S)-卡维地洛 (S-CAR) 是卡维地洛的主要药效学构象，但由于其溶解性差，限制了其进一步开发缓释制剂。本研究旨在制备和筛选可用于提高溶解度并允许延长释放的 S-CAR 盐。具有众所周知的酸反离子的 S-CAR 的五种盐（即、磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、富马酸盐和酒石酸盐）使用类似的工艺生产。然而，这些盐的含水量为 1.60-12.28%，它们的理化性质不同。磷酸盐、盐酸盐和酒石酸盐的熔点比游离碱高 1.1-1.5 倍。在 pH 5.0-8.0 时，S-CAR 盐的溶解度比游离碱高约 3-32 倍。在 S-CAR 盐中明显观察到典型的 pH 依赖性溶解度，但观察到这些盐之间溶解度特性的显着差异。S-CAR磷酸盐和盐酸盐具有高熔点、可观的溶解性以及优异的化学和晶体稳定性。因此，选择 S-CAR 磷酸盐和盐酸盐进行进一步的药代动力学实验和药物研究。以 HPMC K15 为基质制备 S-CAR

DOI：

10.1021/acs.molpharmaceut.1c00100
作为产物：

描述：

在氢氧化钾、水作用下，以乙醇为溶剂，反应 6.0h，生成 (S)-(-)-卡维地洛

参考文献：

名称：

WO2007/97504

摘要：

公开号：

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文献信息

Preparation and evaluation of a triazole‐bridged <i>bis</i> (β‐cyclodextrin)–bonded chiral stationary phase for HPLC

作者：Yazhou Shuang、Yuqin Liao、Hui Wang、Yuanxing Wang、Laisheng Li

DOI：10.1002/chir.23147

日期：2020.2

spectroscopy, mass spectrometry, elemental analysis, and thermogravimetric analysis. The chiral performance of TBCDP was evaluated by using chiral pesticides and drugs as probes including triazoles, flavanones, dansyl amino acids and β‐blockers. Some effects of the composition in mobile phase and pH value on the enantioseparations were investigated in different modes. The nine triazoles, eight flavanones, and

通过6-叠氮基-β-环糊精和6-丙炔基氨基-β-环糊精之间的高产率Click化学反应合成了三唑桥联的双（β-环糊精），然后将其键合到有序硅胶SBA-15上获得新颖的三唑桥双（β-环糊精）-键合手性固定相（TBCDP）。通过红外光谱，质谱，元素分析和热重分析对桥联的环糊精和TBCDP的结构进行了表征。通过使用手性农药和药物（包括三唑，黄烷酮，丹酰氨基酸和β受体阻滞剂）作为探针，评估了TBCDP的手性性能。以不同方式研究了流动相中的组成和pH值对对映体的影响。在反相色谱下成功分离了9种三唑，8种黄烷酮和8种丹磺酰基氨基酸，其分辨率为六康唑，2'-羟基黄酮和dansyl- DL酪氨酸，在30分钟内分别为2.49、5.40和3.25。十种β受体阻滞剂在极性有机模式下也被分离，阿替洛尔的分辨率达到1.71。初步讨论了一些相关的分离机制。与天然环糊精固定相（CDSP）相比，TBCDP具有更高的对映选择
In-situ and one-step preparation of protein film in capillary column for open tubular capillary electrochromatography enantioseparation

作者：Ling Li、Xuqi Xue、Huige Zhang、Wenjuan Lv、Shengda Qi、Hongying Du、Anne Manyande、Hongli Chen

DOI：10.1016/j.cclet.2020.11.022

日期：2021.7

phase-transitioned BSA (PTB) film using the mild and fast fabrication process adhered to the capillary inner wall uniformly, and the fabricated PTB film-coated capillary column was applied to realize open tubular capillary electrochromatography (OT-CEC) enantioseparation. The enantioseparation ability of PTB film-coated capillary was evaluated with eight pairs of chiral analytes including drugs and neurotransmitters

在这项工作中，相变 BSA (PTB) 膜采用温和快速的制备工艺均匀粘附在毛细管内壁上，并将制备的 PTB 薄膜包覆毛细管柱应用于实现开管毛细管电色谱 (OT-CEC)对映分离。用八对手性分析物（包括药物和神经递质）评估了 PTB 薄膜包衣毛细管的对映分离能力，均获得了良好的分辨率和对称的峰形。对于连续 3 次运行，日内、日间和柱间重现性迁移时间的相对标准偏差 (RSD) 范围为 0.3%–3.5%、0.2%–4.9% 和 2.1% –7.7%，分别。此外，PTB 薄膜包衣毛细管柱连续运行 300 多次，分离效率高。所以，
Preparation of a β-Cyclodextrin-Based Open-Tubular Capillary Electrochromatography Column and Application for Enantioseparations of Ten Basic Drugs

作者：Linlin Fang、Jia Yu、Zhen Jiang、Xingjie Guo

DOI：10.1371/journal.pone.0146292

日期：——

background electrolyte as chiral additive to expect a possible synergistic effect occurring and resulting in a better separation. Fortunately, significant improvement in enantioselectivity was obtained for ten pairs of drug enantiomers. Then, the effects of β-cyclodextrin concentration and background electrolyte pH on the chiral separation were investigated. With the developed separation mode, all the

采用(3-巯基丙基)三甲氧基硅烷预衍生化将β-环糊精修饰的金纳米颗粒化学固定在新表面上，制备了开管毛细管电色谱柱。通过透射电子显微镜、扫描电子显微镜、红外光谱和紫外可见光谱对合成的纳米粒子和制备的柱进行了表征。当该柱用作手性固定相时，十种模型碱性药物没有观察到对映选择性。因此，将β-环糊精作为手性添加剂添加到背景电解质中，以期望可能发生协同效应并导致更好的分离。幸运的是，十对药物对映体的对映选择性得到了显着改善。然后，研究了β-环糊精浓度和背景电解质pH对手性分离的影响。采用所开发的分离模式，对佐匹克隆、马来酸氯苯那敏、马来酸溴苯那敏、盐酸二氧丙嗪、卡维地洛的所有对映体（文拉法辛除外）进行了基线分离，分辨率分别为 4.49、1.68、1.88、1.57、2.52、2.33、3.24、1.63 和 3.90分别为氢溴酸后马托品、甲基溴后马托品、文拉法辛、盐酸西布曲明和硫酸特布他林。此外，还讨论了所涉及的可能的分离机制。
Mutual Inhibition between Carvedilol Enantiomers during Racemate Glucuronidation Mediated by Human Liver and Intestinal Microsomes

作者：Yoh Takekuma、Keiji Yagisawa、Mitsuru Sugawara

DOI：10.1248/bpb.35.151

日期：——

Carvedilol is administered orally as a racemic mixture of R(+)- and S(−)-enantiomers for treatment of angina pectoris, hypertension and chronic heart failure. We have reported that enzyme kinetic parameters for carvedilol glucuronidation by human liver microsomes (HLM) differed greatly depending on the substrate form, namely, racemic carvedilol and each enantiomer. These phenomena were thought to be caused by mutual inhibition between carvedilol enantiomers during racemate glucuronidation. The aim of this study was to clarify the mechanism of these phenomena in HLM and human intestinal microsomes (HIM) and its relevance to uridine 5′-diphosphate (UDP)-glucuronosyl transferase (UGT) 1A1, UGT2B4 and UGT2B7, which mainly metabolize carvedilol directly in phase II enzymes. HLM apparently preferred metabolizing (S)-carvedilol to (R)-carvedilol in the racemate, but true activities of HLM for both glucuronidation were approximately equal. By determination of the inhibitory effects of (S)-carvedilol on (R)-carvedilol glucuronidation and vice versa, it was shown that (R)-carvedilol glucuronidation was more easily inhibited than was (S)-carvedilol glucuronidation. UGT2B7 was responsible for (S)-carvedilol glucuronidation in HLM. Ratios of contribution to (R)-carvedilol glucuronidation were approximately equal among UGT1A1, UGT2B4 and UGT2B7. However, enzyme kinetic parameters were different between the two lots of HLM used in this study, depending on the contribution ratio of UGT2B4, in which (R)-glucuronidation was much more easily inhibited by (S)-carvedilol than was (S)-glucuronidation by (R)-carvedilol. Meanwhile, HIM preferred metabolizing (R)-carvedilol, and this tendency was not different between the kinds of substrate form.

卡维地洛以 R(+)- 和 S(-)- 对映异构体的外消旋混合物形式口服，用于治疗心绞痛、高血压和慢性心力衰竭。我们曾报道，人肝微粒体（HLM）对卡维地洛葡萄糖醛酸化作用的酶动力学参数因底物形式（即外消旋卡维地洛和每种对映体）的不同而有很大差异。这些现象被认为是外消旋体葡糖醛酸化过程中卡维地洛对映体之间相互抑制所致。本研究的目的是阐明这些现象在 HLM 和人肠道微粒体（HIM）中的机制及其与尿苷-5′-二磷酸（UDP）-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1、UGT2B4 和 UGT2B7 的相关性，它们主要在第二阶段酶中直接代谢卡维地洛。HLM 显然更倾向于代谢外消旋体中的(S)-卡维地洛，而不是(R)-卡维地洛，但 HLM 对两种葡萄糖醛酸化作用的真实活性大致相同。通过测定(S)-卡维地洛对(R)-卡维地洛葡糖醛酸化的抑制作用和(R)-卡维地洛对(S)-卡维地洛葡糖醛酸化的抑制作用，结果表明(R)-卡维地洛葡糖醛酸化比(S)-卡维地洛葡糖醛酸化更容易受到抑制。UGT2B7 负责(S)-卡维地洛在 HLM 中的葡萄糖醛酸化。UGT1A1 、UGT2B4 和 UGT2B7 对(R)-卡维地洛葡萄糖醛酸化作用的比例大致相同。然而，本研究中使用的两个批次的 HLM 的酶动力学参数有所不同，这取决于 UGT2B4 的贡献比例，其中（R）-葡萄糖醛酸化更容易被（S）-卡维地洛抑制，而（S）-葡萄糖醛酸化更容易被（R）-卡维地洛抑制。同时，HIM 更倾向于代谢 (R)-卡维地洛，而且这种倾向在底物形式的种类之间没有差异。
Synthesis of Glycoborine, Glybomine A and B, the Phytoalexin Carbalexin A and the β-Adrenoreceptor Antagonists Carazolol and Carvedilol

作者：Christian Brütting、Ronny Hesse、Anne Jäger、Olga Kataeva、Arndt W. Schmidt、Hans-Joachim Knölker

DOI：10.1002/chem.201604002

日期：2016.11.14

We describe a regioselective synthesis of 4‐ or 5‐substituted carbazoles by oxidative cyclisation of meta‐oxygen‐substituted N‐phenylanilines. Using the regiodirecting effect of a pivaloyloxy group, we prepared 4‐hydroxycarbazole, a precursor for the enantiospecific synthesis of the β‐adrenoreceptor antagonists (−)‐(S)‐carazolol (5) and (−)‐(S)‐carvedilol (6). Regioselective palladium(II)‐catalysed

我们描述了间位氧取代的N-苯基苯胺的氧化环化反应，对4或5位取代的咔唑进行区域选择性合成。利用新戊酰氧基的区域导向作用，我们制备了4-羟基咔唑，这是β-肾上腺素受体拮抗剂（-）-（S）-咔唑（5）和（-）-（S）-卡维地洛（6）。区域选择性钯（II）催化的不同二芳基胺的环化反应导致糖硼烷的全合成（7）以及植物抗毒素类羧苄青素A（8），糖胺A（9）和糖胺B（10）的首次总合成）。对于糖胺B（10），将5-羟基咔唑转化为相应的三氟甲磺酸盐，并用于引入异戊二烯基取代基。

(S)-(-)-卡维地洛 | 95094-00-1

分子结构分类