托卡朋 | 134308-13-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 代谢(Metabolism)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 托卡朋
• 中文别名: 甲磺酸达氟沙星.甲达沙星.甲磺酸丹诺沙星；(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-(4-甲基苯基)甲酮
• 英文名称: tolcapone
• 英文别名: 3,4-dihydroxy-4'-methyl-5-nitrobenzophenone；(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-(4-methylphenyl)methanone
• CAS: 134308-13-7
• 化学式: C₁₄H₁₁NO₅
• mdl: MFCD00866569
• 分子量: 273.245
• InChiKey: MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  126-1280C
• 沸点：
  485.6±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.419±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度≥15mg/mL
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.071
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

托卡朋的主要代谢途径是葡萄糖醛酸化。

The main metabolic pathway of tolcapone is glucuronidation

来源:DrugBank

代谢

托卡朋已知的人类代谢物包括(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-[2-羟基-4-(4-甲基苯甲酰基)-6-硝基苯氧基]氧杂环己烷-2-羧酸。

Tolcapone has known human metabolites that include (2S,3S,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-6-[2-hydroxy-4-(4-methylbenzoyl)-6-nitrophenoxy]oxane-2-carboxylic acid.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

代谢

_tolcapone_的主要代谢途径是葡萄糖醛酸化。 消除途径：_tolcapone_在排泄前几乎完全代谢，只有极少量（剂量的0.5%）未改变地出现在尿液中。_tolcapone_的葡萄糖醛酸结合物主要随尿液排出，但也会通过胆汁排出。 半衰期：2-3.5小时。

The main metabolic pathway of tolcapone is glucuronidation. Route of Elimination: Tolcapone is almost completely metabolized prior to excretion, with only a very small amount (0.5% of dose) found unchanged in urine. The glucuronide conjugate of tolcapone is mainly excreted in the urine but is also excreted in the bile. Half Life: 2-3.5 hours

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

托卡朋导致肝毒性的机制尚不明确，但有人假设这与线粒体呼吸异常有关，由于氧化磷酸化解偶联。运动障碍的发生是因为托卡朋的给药导致生物甲基供体S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）在纹状体中积聚，从而引发帕金森病的症状。（维基百科）

Tolcapone hepatoxicity can be attributed to elevated levels of transminases, but studies have shown that minimal risk exists for those without preexisting liver conditions when their enzyme levels were being monitored. No clear mechanism is implicated in tolcapone induced liver toxicity, but it has been hypothesized that it has something to do with abnormal mitochondrial respiration due to the uncoupling of oxidative phosphorylation. Dyskinesia occurs because the administration of Tolcapone results in the accumulation of the biological methyl donor S-adenosyl-L-methionine (SAM) in the striatum that works to induce symptoms of Parkinson's disease. (Wikipedia)

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

托卡朋据报道会在1%至5%的患者中导致血清转氨酶水平升高至正常上限的3倍以上。尽管这些异常通常是无需治疗的并且会自行限制，但如果继续治疗，一些患者的异常会持续存在，只有在停止托卡朋治疗后才会解决。更重要的是，托卡朋与几例严重、临床上明显的急性肝损伤以及至少三例急性肝衰竭死亡病例有关。损伤的发生是隐匿的，通常在开始治疗后的1到5个月内出现。血清酶水平升高的模式是肝细胞型的，临床表型类似于急性病毒性肝炎。没有免疫过敏的表现，但一些患者有不清楚意义的自身抗体。因为这些报告，定期监测血清转氨酶水平已被强制要求（治疗的前6个月内每2到4周一次，之后根据临床需要），如果ALT或AST水平升高超过正常上限的两倍，或者出现肝损伤的迹象或症状，应立即停止治疗。

Tolcapone has been reported to cause serum aminotransferase elevations above 3 times the upper limit of normal in 1% to 5% of patients. While these abnormalities are usually asymptomatic and self-limiting, some persist if therapy is continued and resolved only with stopping tolcapone. More importantly, tolcapone has been implicated in several cases of severe, clinically apparent acute liver injury and at least three cases of death from acute liver failure. The onset of injury was insidious, arising 1 to 5 months after starting treatment. The pattern of serum enzyme elevations was hepatocellular and the clinical phenotype was similar to acute viral hepatitis. Immunoallergic manifestations were not present, but some patients had autoantibodies of unclear significance. Because of these reports, regular monitoring of serum aminotransferase levels has been mandated (every 2 to 4 weeks for the first 6 months of treatment and as clinically indicated thereafter) during tolcapone therapy, and treatment should be promptly discontinued if ALT or AST levels rise above twice the upper limit of the normal range or if signs or symptoms of liver injury are present.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

托卡朋

Compound:tolcapone

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

迅速吸收（绝对生物利用度约为65%）

Rapidly absorbed (absolute bioavailability is about 65%)

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

托卡朋在排泄前几乎完全代谢，只有非常少量的原形药物（剂量的0.5%）在尿液中未发生变化。托卡朋的葡萄糖醛酸苷结合物主要在尿液中排泄，但也会在胆汁中排泄。

Tolcapone is almost completely metabolized prior to excretion, with only a very small amount (0.5% of dose) found unchanged in urine. The glucuronide conjugate of tolcapone is mainly excreted in the urine but is also excreted in the bile.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

9升

9 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

7升/小时

7 L/h

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  N
• 安全说明：
  S61
• 危险类别码：
  R50
• 海关编码：
  2914710000
• 危险品运输编号：
  UN 3077 9 / PGIII
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  9
• 危险性防范说明：
  P264,P270,P273,P280,P301+P312+P330,P302+P352+P312,P305+P351+P338+P310,P332+P313,P391,P501
• 危险性描述：
  H302+H312,H315,H318,H411
• 储存条件：
  -20°C freezer

制备方法与用途

托卡朋是一种儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂，可用于接受左旋多巴和卡比多巴联合治疗的原发性帕金森病的辅助治疗。

产品用途 托卡朋是一种选择性儿茶酚氧位甲基转移酶 (COMT) 抑制剂，在脑内外均起作用。在外周，它能阻断左旋多巴转换成3-O-甲基多巴，增加了左旋多巴的生物利用度，并不增加药物的血浓度。这使得更多的左旋多巴经血-脑脊液屏障进入中枢，随后转变为多巴胺以改善“耗竭”现象；同时并不增加峰值剂量的不良反应。

生物活性 托卡朋 (Ro 40-7592) 是一种有效和选择性的可逆硝基酚类儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，其Ki值为30 nM。其靶点数据如下：

• COMT：30 nM (Ki)

体外研究 托卡朋作为一种选择性外周和中枢的COMT抑制剂发挥作用，对肾上腺素能、血清素或胆碱能受体及其他参与儿茶酚胺合成或代谢的酶没有影响。在肝脏匀浆发展(3天)和成年(60天)的大鼠体内，托卡朋使COMT活性浓度依赖性增加，Vmax、Km 和 IC50 分别为 5.3 nM/mg/h、3.3 μM、41 nM 和 2.9 nM/mg/h、13.1 μM、720 nM。在肾脏发展(3天)和成年(60天)的大鼠体内，托卡朋使COMT活性浓度依赖性增加，Vmax、Km 和 IC50 分别为 2.6 nM/mg/h、2.7 μM、8 nM 和 3.5 nM/mg/h、24 μM、177 nM。

体内研究 托卡朋口服给药能够穿过血脑屏障。急性给药可以增加左旋多巴和二羟基苯乙酸 (DOPAC) 的基础水平，同时降低基础高香草酸 (HVA) 的水平，但不影响基础多巴胺的水平。在动物模型中，托卡朋与benserazide 和低剂量L-多巴联合使用几乎完全阻断了大脑和血浆中的3-O-甲基多巴(3-OMD) 形成，同时使左旋多巴在血浆中持续增加，从而在大脑中产生显著的多巴胺增加。托卡朋表现出行为和神经化学物质上的益处，包括增加L-多巴对自发活动、利血平诱导的体温降低以及哌迷清、氟哌啶醇和氟奋乃静引起的强直性昏厥的作用；同时也会增加苯丙胺或诺米芬新诱导的运动亢进，以及苯丙胺 (但不是阿扑吗啡) 诱导的刻板行为。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  托卡朋 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 生成 aminotolcapone
  参考文献：
  名称：

  人醛氧化酶1在还原硝基芳香族药物中的底物选择性

  摘要：

  人醛氧化酶1（AOX1）催化各种药物和内源性化合物的氧化。最近，我们发现AOX1催化了诸如硝西epa和丹特罗等药物的还原。在这项研究中，我们旨在阐明人AOX1在减少硝基芳族药物方面的底物选择性，以获得对药物开发有用的信息。我们调查了在存在N 1的情况下，使用重组AOX1和人肝细胞溶质（HLC）是否通过AOX1还原了11种硝基芳香族药物-甲基烟酰胺，AOX1的电子供体。我们发现重组AOX1和HLC显着降低了氯硝西am，氟尼西epa，氟他酰胺，尼鲁米特，尼美舒利和尼美西epa的含量，而阿兹地平，硝苯地平和尼莫地平的含量略有降低，甲硝唑和托卡酮未降低。通过结构分析，我们观察到被AOX1还原的硝基芳族药物具有一个相对缺乏电子的硝基。由于将NADPH添加至人肝微粒体（HLM）不会增加重组AOX1所降低的药物的还原酶活性，因此确定微粒体中NADPH依赖性酶（例如细胞色素P450）不参与该过程。 。使用

  DOI：

  10.1016/j.abb.2018.10.017
• 作为产物：
  描述：

  de硝基托卡朋 在 3-(ethoxycarbonyl)-1-(5-methyl-5-(nitrosooxy)hexyl)pyridin-1-ium bis(trifluoromethanesulfonyl)imide 作用下， 反应 2.0h， 以67%的产率得到托卡朋
  参考文献：
  名称：

  3-（乙氧羰基）-1-（5-甲基-5-（亚硝基氧基）己基）吡啶-1-鎓阳离子：亚硝酸叔丁酯的绿色替代品，用于在室温下合成含硝基的芳烃和药物

  摘要：

  由于其卓越的性能，特定任务的离子液体在绿色有机合成领域近几年来逐渐受到欢迎。在此，我们首次报道了一种新的特定任务的基于亚硝酸盐的离子液体，例如3-（乙氧基羰基）-1-（5-甲基-5-（亚硝基氧基）己基）吡啶-1-基双（三氟甲烷磺酰基）酰亚胺（TS-N-IL）源自可生物降解的烟酸乙酯，确实是一种高效且生态友好的试剂，用于合成高价值的硝基芳族化合物和药物，包括硝苯腈，托卡酮，尼古丁，氟他胺，尼洛沙胺和硝西epa。离子液体与亚硝酸盐基团的桥接不仅增加了直接C-N键形成反应的收率和速率，而且还使得产物易于分离和副产物的可回收性。非挥发性性质，易于合成，仅化学计量需要和温和性是TS-N-IL额外关注的部分，而与亚硝酸叔丁酯相比，后者是有机合成中广泛使用的出色且高度易燃的试剂。

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2019.151529

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND THEIR USE AS BACE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE BACE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2016055858A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present application relates to compounds of formula (I), (la), or (lb) and their pharmaceutical compositions/preparations. This application further relates to methods of treating or preventing Αβ-related pathologies such as Down's syndrome, β- amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia, including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease.

  本申请涉及式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物及其药物组合物/制剂。本申请进一步涉及治疗或预防与Αβ相关的病理学，如唐氏综合症，β-淀粉样蛋白血管病，如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血，与认知损害相关的疾病，如但不限于MCI（“轻度认知损害”），阿尔茨海默病，记忆丧失，与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状，与疾病如阿尔茨海默病或痴呆症相关的神经退行性疾病，包括混合性血管性和退行性起源的痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆的方法。
• New Drug Delivery System for Crossing the Blood Brain Barrier
  申请人：Lipshutz H. Bruce

  公开号：US20070203080A1

  公开（公告）日：2007-08-30

  New ubiquinol analogs are disclosed, as well as methods of using these compounds to deliver drug moieties to the body.

  新的泛醌类似物被披露，以及利用这些化合物将药物基团输送到人体的方法。
• 4' SUBSTITUTED COMPOUNDS HAVING 5-HT6 RECEPTOR AFFINITY
  申请人：Dunn Robert

  公开号：US20080318941A1

  公开（公告）日：2008-12-25

  The present disclosure provides compounds having affinity for the 5-HT 6 receptor which are of the formula (I): wherein R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , B, D, E, G, Q, x and n are as defined herein. The disclosure also relates to methods of preparing such compounds, compositions containing such compounds, and methods of use thereof.

  本公开提供了具有亲和力的化合物，其对5-HT 6 受体具有亲和力，其化学式为（I）： 其中R1、R2、R5、R6、B、D、E、G、Q、x和n如本文所定义。本公开还涉及制备这种化合物的方法、含有这种化合物的组合物以及使用这些化合物的方法。
• HETEROBICYCLIC COMPOUNDS
  申请人：Amgen Inc.

  公开号：US20130225552A1

  公开（公告）日：2013-08-29

  Heterobicyclic compounds of Formula (I): or a pharmaceutically-acceptable salt, tautomer, or stereoisomer thereof, as defined in the specification, and compositions containing them, and processes for preparing such compounds. Provided herein also are methods of treating disorders or diseases treatable by inhibition of PDE10, such as obesity, non-insulin dependent diabetes, schizophrenia, bipolar disorder, obsessive-compulsive disorder, Huntington's Disease, and the like.

  Formula (I)的杂环化合物： 或其药用可接受的盐、互变异构体或立体异构体，如规范中所定义，并含有它们的组合物，以及制备这种化合物的方法。本文还提供了通过抑制PDE10来治疗由此可治疗的疾病或疾病的方法，如肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、精神分裂症、躁郁症、强迫症、亨廷顿病等。
• [EN] COMPOUNDS INHIBITING LEUCINE-RICH REPEAT KINASE ENZYME ACTIVITY<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBANT L'ACTIVITÉ ENZYMATIQUE DE LA KINASE À MOTIFS RÉPÉTÉS RICHES EN LEUCINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2014137723A1

  公开（公告）日：2014-09-12

  The present invention is directed to indazole compounds which are potent inhibitors of LRRK2 kinase and useful in the treatment or prevention of diseases in which the LRRK2 kinase is involved, such as Parkinson's Disease. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases in which LRRK-2 kinase is involved.

  本发明涉及吲唑类化合物，这些化合物是LRRK2激酶的有效抑制剂，并且在治疗或预防LRRK2激酶参与的疾病，如帕金森病中有用。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及在预防或治疗LRRK-2激酶参与的这类疾病中使用这些化合物和组合物。

表征谱图