托灭酸 | 13710-19-5

• 物质功能分类: 原料药 - 解热镇痛药 - 非甾抗炎药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 托灭酸
• 中文别名: 托芬那酸；2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酸；N-(3-氯-2-甲基苯基)邻氨基苯甲酸；N-(3-氯-2-甲苯基)邻氨基苯甲酸；托灭酸(标样)
• 英文名称: tolfenamic Acid
• 英文别名: 2-((3-chloro-2-methylphenyl)amino)benzoic acid；2-(3-chloro-2-methylanilino)benzoic acid
• CAS: 13710-19-5
• 化学式: C₁₄H₁₂ClNO₂
• mdl: MFCD00133865
• 分子量: 261.708
• InChiKey: YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  210-214°C
• 沸点：
  405.4±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.2037 (rough estimate)
• 溶解度：
  几乎不溶于水，溶于二甲基甲酰胺，微溶于乙醇和二氯甲烷。溶于碱金属氢氧化物的稀溶液。
• 物理描述：
  Solid
• 碰撞截面：
  155.6 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.071
• 拓扑面积：
  49.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

首过代谢占到了服用托芬那酸剂量的20%。尿液代谢物研究表明，已经鉴定出五种代谢物，其中三种是单羟基化代谢物，一种是单羟基化和羟基化代谢物，还有一种代谢物呈现氧化甲基团，形成羧基团。其中两个羟基化代谢物是N-(2-羟甲基-3-氯苯基)-邻氨基苯甲酸和N-(2-羟甲基-3-氯-4-羟基苯基)-邻氨基苯甲酸。

The first pass metabolism accounts for 20% of the administered dose of tolfenamic acid. Urine metabolite studies have demonstrated the identification of five metabolites from which three of them are monohydroxylated, one is monohydroxylated and hydroxylated and one last metabolite that presented and oxidized methyl group to form a carboxyl group. Two of these hydroxylated metabolites are N-(2-hydroxymethyl-3-chlorophenyl)-anthranilic acid and N-(2-hydroxymethyl-3-chloro-4-hydroxyphenyl)-anthranilic acid.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

托芬酸表现出高蛋白结合特性，达到给药剂量的99.7%。研究已经研究了在某些改变透析平衡的疾病存在时蛋白结合的变化。这些研究证实，血液中肌酐、尿素和胆红素的变化可以显著改变未结合托芬酸酸的浓度。主要的结合结构预测与脂质膜结构有关。

Tolfenamic acid presents high protein binding properties reaching 99.7% of the administered dose. Studies have studied the changes in protein binding depending on the presence of certain disorders that modify the dialysis equilibrium. These studies verify that modifications in blood creatinine, urea and bilirubin can significantly alter the concentration of unbound tolfenamic acid. The main binding structure is predicted to be related to lipid membrane structures.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

托芬酸药代动力学特点为tmax短，为0.94-2.04小时。在2-8毫克/千克的剂量下给药时，呈现线性的药代动力学特征，AUC值从13-50微克/毫升·小时。口服吸收延迟，平均滞后时间为32分钟。血浆峰浓度为11.1微克/毫升。托芬酸的生物利用度约为75%。

Tolfenamic acid pharmacokinetic is marked by a short tmax of 0.94-2.04 h. It also presented a linear pharmacokinetic profile with an AUC from 13-50 mcg/ml.h if administered in a dose of 2-8 mg/kg respectively. The oral absorption is delayed and it gives a mean lag-time to absorption of 32 min. The peak plasma concentration of 11.1 mcg/ml. The bioavailability of tolfenamic acid is around 75%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

托芬酸通过肝脏代谢，产生的代谢物以葡萄糖醛酸苷的形式通过肾脏清除。大部分消除是通过肾外机制进行的，其中未改变的药物及其葡萄糖醛酸苷在尿液中的总量仅占给药剂量的8.8%。

Tolfenamic acid is cleared relatively fast and it undergoes by hepatic metabolism where the produced metabolites are renally cleared as glucuronic acid conjugates. Most of the elimination occurs by extrarenal mechanisms in which the unchanged drug together with its glucuronide in urine accounts for only 8.8% of the administered dose.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

分布容积为1.79-3.2 L/kg。当静脉注射测试时，报告的稳态分布容积为0.33 L/kg。

The volume of distribution is of 1.79-3.2 L/kg. When tested intravenously, the reported steady-state volume of distribution was 0.33 L/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

非选择性COX抑制剂托芬那酸(tolfenamic acid)的估计清除率为0.142-0.175升/小时/千克。当进行静脉注射测试时，报告的清除率为72.4毫升/小时/千克。

The estimated clearance rate of tolfenamic acid is 0.142-0.175 L.h/kg. When tested intravenously, the reported clearance rate was 72.4 ml.h/kg.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险等级：
  6.1
• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2922499990
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6.1/PG 3
• RTECS号：
  CB2687500
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险标志：
  GHS06
• 危险性描述：
  H301
• 危险性防范说明：
  P301 + P310
• 储存条件：
  | 冰箱 |

SDS

1.1 产品标识符
: 托灭酸
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
2-([3-Chloro-2-methylphenyl]amino)benzoic acid
2 (3-Chloro-2-methylanilino)benzoic acid
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。

---

模块 2. 危险性概述
2.1 GHS分类
急性毒性, 经口 (类别3)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 危险
危险申明
H301 吞咽会中毒
警告申明
预防
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
措施
P301 + P310 如果吞下去了: 立即呼救解毒中心或医生。
P321 具体治疗(见本标签上提供的急救指导)。
P330 漱口。
储存
P405 存放处须加锁。
处理
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

---

模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: 2-([3-Chloro-2-methylphenyl]amino)benzoic acid
别名
2 (3-Chloro-2-methylanilino)benzoic acid
: C14H12ClNO2
分子式
: 261.70 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
Tolfenamic acid
-
CAS 号 13710-19-5
EC-编号 237-264-3

---

模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 出示此安全技术说明书给到现场的医生看。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 立即将患者送往医院。 请教医生。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

---

模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 氯化氢气体
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

---

模块 6. 泄露应急处理
6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序
戴呼吸罩。 防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。 保证充分的通风。 将人员撤离到安全区域。
避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
在确保安全的前提下，采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产物进入下水道。
6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料
收集、处理泄漏物，不要产生灰尘。 扫掉和铲掉。 存放进适当的闭口容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

---

模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 防止粉尘和气溶胶生成。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。一般性的防火保护措施。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。
7.3 特定用途
无数据资料

---

模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
避免与皮肤、眼睛和衣服接触。 休息以前和操作过此产品之后立即洗手。
个体防护设备
眼/面保护
面罩與安全眼鏡请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。
呼吸系统防护
如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能微粒防毒面具N99型（US）
或P2型（EN
143）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防毒
面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

---

模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 起始沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸汽压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

---

模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应的可能性
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不兼容的材料
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

---

模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
半数致死剂量 (LD50) 经口 - 大鼠 - 225 mg/kg
备注: 行为的：睡眠时间改变（包括正位反射的改变）。 行为的：运动失调症
肺，胸，或者呼吸系统：呼吸兴奋
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
致畸性 - 大鼠 - 经口
对新生儿的影响：离乳指数或哺乳指数（例如＃断乳后成活每＃第4天成活数）。
对新生儿的影响：生长统计数据（例如体重增长的减少）。
发育毒性 - 大鼠 - 经口
特定发育异常：肌肉骨骼系统。
发育毒性 - 大鼠 - 经口
特定发育异常：心血管（循环）系统。
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 误吞会中毒。
皮肤 如果通过皮肤吸收可能是有害的。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: CB2687500

---

模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久存留性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物蓄积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不利的影响
无数据资料

---

模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和未回收的溶液交给处理公司。 联系专业的拥有废弃物处理执照的机构来处理此物质。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
作为未用过的产品弃置。

---

模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: 2811 国际海运危规: 2811 国际空运危规: 2811
14.2 联合国（UN）规定的名称
欧洲陆运危规: TOXIC SOLID, ORGANIC, N.O.S. (Tolfenamic acid)
国际海运危规: TOXIC SOLID, ORGANIC, N.O.S. (Tolfenamic acid)
国际空运危规: Toxic solid, organic, n.o.s. (Tolfenamic acid)
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: 6.1 国际海运危规: 6.1 国际空运危规: 6.1
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: III 国际海运危规: III 国际空运危规: III
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 海运污染物: 否 国际空运危规: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

---

模块 15 - 法规信息
N/A

---

模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

概述

托灭酸是一种非甾体类抗炎药，属于临床上广泛应用的解热镇痛和抗炎药物。它是由丹麦GEA公司开发的一种邻氨基苯甲酸衍生物（Tolfenamic acid）。研究表明，托灭酸对环氧酶COX-1/COX-2具有较强的抑制作用，特别是对COX-2的选择性较强，因此具有显著的抗炎和镇痛效果，并且副作用较小。

特点

由丹麦GEA公司开发的邻氨基苯甲酸衍生物托灭酸(Tolfenamic acid)，其对环氧酶COX-1/COX-2的抑制IC50为15.0，表明托灭酸对COX-2有较强的选择性。因此，它具有较强的抗炎镇痛作用和较小的副作用。

应用

托灭酸是通过抑制环氧合酶（COX）的产生而发挥解热镇痛的作用。目前临床上主要用于治疗类风湿关节炎、偏头痛等疾病。近年来，国内外学者对托灭酸进行了多方面的研究，并发现它在多个方面具有重要作用。例如，在抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡、干扰肿瘤细胞信号转导、调节原癌基因与抑癌基因活性以及抑制肿瘤血管形成等方面都显示出显著效果。此外，托灭酸对膀胱癌、食管癌、结直肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤和头颈部肿瘤等多种类型的肿瘤细胞都具有抑制作用，在抗肿瘤领域展现出潜在的临床应用前景。

生物活性

Tolfenamic Acid是一种COX-2抑制剂，其IC50值为0.2 μM。

靶点

Target	Value
COX-2	0.2 μM

用途

用于合成非甾体消炎镇痛药物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  托灭酸 在 Eaton′s Reagent 作用下， 反应 2.0h， 以1 g的产率得到3-chloro-4-methyl-9-oxo-9,10-dihydroacridine
  参考文献：
  名称：

  [EN] OXOACRIDINYL ACETIC ACID DERIVATIVES AND METHODS OF USE
  [FR] DÉRIVÉS D'ACIDE OXOACRIDINYLE ACÉTIQUE ET PROCÉDÉS D'UTILISATION

  摘要：

  提供了具有公式I的化合物或其药用可接受的盐或酯，能够结合并调节干扰素基因激活蛋白（STING）的活性。还提供了涉及公式I化合物作为有效调节STING的方法。

  公开号：

  WO2019100061A1
• 作为产物：
  描述：

  2-(3-Chloro-2-methylanilino)benzonitrile 在 水 、 potassium hydroxide 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 16.0h， 以192 mg的产率得到托灭酸
  参考文献：
  名称：

  PIII/PV=O催化下硝基芳烃和硼酸的分子间还原C-N交叉偶联

  摘要：

  报道了一种通过分子间 CN 偶联合成芳基和杂芳基胺的主要基团催化方法。该方法采用基于小环有机磷的催化剂（1,2,2,3,4,4-六甲基膦烷）和末端氢硅烷还原剂（苯基硅烷）来驱动硝基（杂）芳烃与硼酸的还原性分子间偶联。展示了在构建 Csp2-N（来自芳基硼酸）和 Csp3-N 键（来自烷基硼酸）中的应用；该反应在 Csp3-N 键形成方面是立体有择的。该方法构成了一条从现成的构件到有价值的含氮产品的新途径，与现有催化 CN 偶联方法在范围和化学选择性方面具有互补性。

  DOI：

  10.1021/jacs.8b10769

文献信息

• Eflornithine Prodrugs, Conjugates and Salts, and Methods of Use Thereof
  申请人：Xu Feng

  公开号：US20100120727A1

  公开（公告）日：2010-05-13

  In one aspect, the present invention provides a composition of a covalent conjugate of an eflornithine analog with an anti-inflammatory drug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine prodrug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine or its derivatives aspirin salt. In another aspect, the present invention provides methods for treating or preventing cancer using the conjugates or salts of eflornithine analogs or eflornithine prodrugs.

  在一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀类似物与抗炎药物的共价结合物的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀前药的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀或其衍生物水杨酸盐的组合物。在另一个方面，本发明提供了使用氟硝西汀类似物或氟硝西汀前药的共轭物或盐来治疗或预防癌症的方法。
• [EN] SUBSTITUTED HETEROCYCLES AS BROMODOMAIN INHIBITORS<br/>[FR] HÉTÉROCYCLES SUBSTITUÉS À TITRE D'INHIBITEURS DE BROMODOMAINES
  申请人：ZENITH EPIGENETICS CORP

  公开号：WO2016092375A1

  公开（公告）日：2016-06-16

  The present application relates to substituted heterocycles compound of Formula I and pharmaceutical compositions thereof useful for the inhibition of BET protein function by binding to bromodomains (Formula I).

  本申请涉及Formula I的取代杂环化合物及其制药组合物，用于通过结合溴结构域（Formula I）抑制BET蛋白功能。
• Benzoxazinyl-amidocyclopentyl-heterocyclic modulators of chemokine receptors
  申请人：Goble D. Stephen

  公开号：US20070238723A1

  公开（公告）日：2007-10-11

  Cyclopentyl compounds linked to a benzoxazinyl group through an amido moiety utilizing the ring nitrogen of the benzoxazine, and further substituted with a heterocyclic moiety, such compounds represented by formula I: which are used to modulate the CCR-2 chemokine receptor to prevent or treat inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases, allergic diseases, atopic conditions including allergic rhinitis, dermatitis, conjunctivitis, and asthma, as well as autoimmune pathologies such as rheumatoid arthritis and atherosclerosis; and pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions.

  环戊基化合物通过酰胺基团与苯并噁唑基团相连，利用苯并噁唑环的环氮原子，并进一步用杂环基团取代，这些化合物由式I表示： 用于调节CCR-2趋化因子受体，以预防或治疗炎症和免疫调节性疾病和疾病，过敏性疾病，包括过敏性鼻炎，皮炎，结膜炎和哮喘，以及类风湿性关节炎和动脉粥样硬化等自身免疫病理病变；以及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物和组合物的使用。
• [EN] MACROCYCLIC COMPOUNDS FOR MODULATING IL-17<br/>[FR] COMPOSÉS MACROCYCLIQUES POUR UNE MODULATION D'IL-17
  申请人：ENSEMBLE THERAPEUTICS CORP

  公开号：WO2013116682A1

  公开（公告）日：2013-08-08

  The invention relates generally to macrocyclic compounds of formula I and their therapeutic use. More particularly, the invention relates to macrocyclic compounds that modulate the activity of IL-17 and/or are useful in the treatment of medical conditions, such as inflammatory diseases and other IL-17-associated disorders.

  这项发明通常涉及公式I的大环化合物及其治疗用途。更具体地，该发明涉及调节IL-17活性的大环化合物，或者用于治疗炎症性疾病和其他与IL-17相关的疾病的大环化合物。
• [EN] TRICYCLIC TRIAZOLE COMPOUNDS THAT MODULATE HSP90 ACTIVITY<br/>[FR] COMPOSÉS TRIAZOLES TRICYCLIQUES MODULANT L'ACTIVITÉ HSP90
  申请人：SYNTA PHARMACEUTICALS CORP

  公开号：WO2009139916A1

  公开（公告）日：2009-11-19

  The present invention relates to substituted tricyclic triazole compounds and compositions comprising substituted tricyclic triazole compounds. The invention further relates to methods of inhibiting the activity of Hsp90 in a subject in need thereof and methods for preventing or treating hyperproliferative disorders, such as cancer, in a subject in need thereof comprising administering to the subject a compound of the invention, or a composition comprising such a compound.

  本发明涉及替代三环三唑化合物和包含替代三环三唑化合物的组合物。该发明还涉及在需要的受体中抑制Hsp90活性的方法，以及预防或治疗高增殖性疾病（如癌症）的方法，其中包括向受体施用本发明的化合物或包含这种化合物的组合物。

表征谱图