替米利芬 | 98774-23-3

• 物质功能分类: 原料药 - 抗寄生虫病药 - 抗疟药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 替米利芬
• 中文别名: 帕托珠利；N,N-二乙基-2-(4-苄基苯氧基)乙胺
• 英文名称: N,N-diethyl-2-(4-(phenylmethyl)phenoxy)ethanamine
• 英文别名: N,N-diethyl-2-[4-(phenylmethyl)phenoxy]ethanamine；diethyl{2-[4-benzylphenoxy]ethyl}amine；tesmilifene；DPPE；diethyl-[2-(4-benzyl-phenoxy)-ethyl]-amine；Diaethyl-[2-(4-benzyl-phenoxy)-aethyl]-amin；2-(4-benzylphenoxy)-N,N-diethylethanamine
• CAS: 98774-23-3
• 化学式: C₁₉H₂₅NO
• 分子量: 283.414
• InChiKey: NFIXBCVWIPOYCD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  397 ºC
• 密度：
  1.002
• 闪点：
  117 ºC

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  12.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

肝脏的

Hepatic

来源:DrugBank

制备方法与用途

鸡球虫病及其防治

鸡球虫病是一种严重威胁养禽业的寄生虫疾病。长期以来，药物治疗是主要手段，但长期和不合理的抗球虫药物使用会导致耐药性和药物残留问题。

妥曲珠利（toltrazuril）

妥曲珠利常用于禽类和猪的抗球虫治疗，经动物体内代谢几乎完全转化为帕托珠利。研究表明，帕托珠利在动物体内的毒性较低。帕托珠利是一种与妥曲珠利相关的三嗪类抗球虫药物，是妥曲珠利的主要代谢产物之一，在体内具有较强的抗球虫活性，并能直接杀死脑和脑脊液中的洪氏新孢子虫（N. hughesi）和肉孢子虫S. neurona，缓解EPM症状。帕托珠利在治疗鸡球虫病的同时不干扰动物自身的免疫反应，有助于患病动物逐步摆脱对药物的依赖。

此外，帕托珠利能透过胎盘屏障直接杀死通过胎盘对胎儿造成严重损伤的犬新孢子虫。2001年，美国FDA批准帕托珠利（商品名Marquis）用于治疗马原生动物性脑脊髓炎（EPM），但尚未批准用于鸡球虫病的防治，也未有相关残留消除的研究报道。

药代动力学

帕托珠利于鸡的预防与治疗效果呈剂量依赖性；与其他抗球虫药物如地克珠利、妥曲珠利和马杜霉素之间不存在交叉耐药性；在2.5ppm至20.0ppm的给药浓度范围内，具有较高安全性。其体内分布半衰期为1.37小时，消除半衰期为50.32小时，峰值浓度为13,585.5ng/ml，药时曲线下面积为33,761,096.98ng-hr/ml，平均滞留时间为72.63小时，表观分布容积为9.11ml，体清除率为0.13ml/小时。

合成路线

合成路线一

从对硝基氯苯、硫磺、硫化钠、硫酸二甲酯出发，依次经历氯代、氟代、氨基化、对酚、甲硝氯苯、硝苯醚、氨苯醚、异氰酸酯和甲基脲的合成步骤。具体制备方法：将410g甲醇与158g对硝基氯苯混合加热至全溶，滴加硫磺、硫化钠及甲醇的混合液，在60-65℃下保持2小时后降温，加入880g水并冷却。随后滴加硫酸二甲酯192g，并用氢氧化钠调节pH值大于9。反应完成后过滤得153.6g甲硫化物，收率91.1%。

合成路线二

以对三氟甲硫基苯酚、2-氯-5-硝基苯乙酮为原料，在一定条件下进行一系列化学转化得到帕托珠利。

合成路线三

从对硝基氯苯出发，通过氧化、还原等反应最终获得目标产物帕托珠利。

适应症

用于治疗马原生动物性脑脊髓炎（EPM）。

参考资料

1. 范莹等.顶空气相色谱法测定帕托珠利原料药中乙醇的残留量. 实用医药杂志,2013年8月.
2. 杨海兰等. 帕托珠利和妥曲珠利在肉鸡体内残留消除的比较研究. 黑龙江畜牧兽医科技版,2015年第2期.
3. 张云飞等. 帕托珠利抗鸡球虫效果及其药物代谢动力学研究.
4. 张许科等. 一种托曲珠利的制备方法. 申请号CN200610048420.2，申请日2006年7月18日.
5. 彭要武等. 妥曲珠利的合成新工艺. 申请号CN200810047481.6，申请日2008年4月28日.
6. 闫涛等. 一种帕托珠利的制备方法. 申请号CN201210454978.6，申请日2012年11月13日.

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  替米利芬 在 超重氢 、 双(三甲基硅烷基)氨基钾 作用下， 90.0 ℃ 、30.4 kPa 条件下， 生成
  参考文献：
  名称：

  氨基铯催化苄基 CH 键与 D2 的选择性氘化及其在药物氚化中的应用

  摘要：

  铯酰胺催化剂在苄基 C−H 键和 D 2 /T 2之间建立了新的桥梁，促进了药物化合物的氘化和氚化。

  DOI：

  10.1002/anie.202214461
• 作为产物：
  描述：

  4-羟基二苯甲烷 、 2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐 在 sodium hydride 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.17h， 生成 替米利芬
  参考文献：
  名称：

  结构-活性关系研究1- [2-（4-苯基苯氧基）乙基]吡咯烷（SC-22716），白三烯A（4）（LTA（4））水解酶的有效抑制剂。

  摘要：

  白三烯B（4）（LTB（4））是促炎性介质，已与包括炎症性肠病（IBD）和牛皮癣在内的多种疾病的发病机制有关。由于LTA（4）水解酶的作用是LTB（4）生产的限速步骤，因此该酶代表了抑制LTB（4）生产的诱人药理学目标。通过内部筛选程序，SC-22716（1，1- [2-（4-苯基苯氧基）乙基]吡咯烷）被确定为LTA（4）水解酶的有效抑制剂。围绕此结构类别的结构活性关系（SAR）研究导致鉴定了许多新型的，有效的LTA（4）水解酶抑制剂，其中几种在小鼠离体全血试验中表现出良好的口服活性。

  DOI：

  10.1021/jm990496z
• 作为试剂：
  描述：

  Diphenylphosphine oxide 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 二苯基磷酸 、 替米利芬 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 diphenyl(1-phenylvinyl)phosphine oxide
  参考文献：
  名称：

  2-(羟基丙-2-基)二苯基氧化膦 (HDPO)：二苯基氧化膦 (DPO) 的便捷前体

  摘要：

  [显示省略]

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2023.154889

文献信息

• BRM TARGETING COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS OF USE
  申请人：Arvinas Operations, Inc.

  公开号：US20190300521A1

  公开（公告）日：2019-10-03

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of SMARCA2 or BRM (target protein). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a ligand that binds to the Von Hippel-Lindau E3 ubiquitin ligase, and on the other end a moiety which binds the target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，其作为SMARCA2或BRM（靶蛋白）的调节剂具有实用性。具体而言，本公开涉及包含一端结合Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶的配体，另一端结合靶蛋白的双功能化合物，使得靶蛋白与泛素连接酶靠近以实现靶蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与靶蛋白降解/抑制相关的广泛药理活性。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由靶蛋白聚集或积累导致的疾病或紊乱。
• [EN] ALANINE-BASED MODULATORS OF PROTEOLYSIS AND ASSOCIATED METHODS OF USE<br/>[FR] MODULATEURS DE PROTÉOLYSE À BASE D'ALANINE ET PROCÉDÉS D'UTILISATION ASSOCIÉS
  申请人：ARVINAS INC

  公开号：WO2017011590A1

  公开（公告）日：2017-01-19

  The description relates to inhibitors of Apoptosis Proteins (TAPs) binding compounds, including Afunctional compounds comprising the same, which find utility as modulators of targeted ubiquitination, especially inhibitors of a variety of polypeptides and other proteins which are degraded and/or otherwise inhibited by bifunctional compounds according to the present invention. In particular, the description provides compounds, which contain on one end a ligand which binds to the IAP E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds a target protein such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of that protein. Compounds can be synthesized that exhibit a broad range of pharmacological activities consistent with the degradation/inhibition of targeted polypeptides of nearly any type.

  描述涉及抑制凋亡蛋白（TAPs）结合化合物，包括包含相同的A功能化合物，这些化合物作为靶向泛素化的调节剂发挥作用，特别是根据本发明的双功能化合物抑制各种多肽和其他蛋白质的化合物。具体而言，描述提供了一端含有结合到IAP E3泛素连接酶的配体，另一端含有结合到靶蛋白的基团的化合物，使得靶蛋白靠近泛素连接酶以促使该蛋白的降解（和抑制）。可以合成化合物，表现出与几乎任何类型的靶向多肽的降解/抑制一致的广泛药理活性。
• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF BROMODOMAIN-CONTAINING PROTEINS<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS POUR LA DÉGRADATION CIBLÉE DE PROTÉINES CONTENANT UN BROMODOMAINE
  申请人：ARVINAS INC

  公开号：WO2017030814A1

  公开（公告）日：2017-02-23

  The present invention relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of targeted ubiquitination, especially inhibitors of a variety of polypeptides and other proteins which are degraded and/or otherwise inhibited by bifunctional compounds according to the present invention. In particular, the present invention is directed to compounds, which contain on one end a VHL ligand which binds to the ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds a target protein such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of that protein. The present invention exhibits a broad range of pharmacological activities associated with compounds according to the present invention, consistent with the degradation/inhibition of targeted polypeptides.

  本发明涉及双功能化合物，其作为靶向泛素化的调节剂具有实用性，特别是根据本发明抑制各种多肽和其他蛋白质的化合物。具体而言，本发明涉及一端含有结合泛素连接酶的VHL配体，另一端含有结合靶蛋白的基团的化合物，使得靶蛋白靠近泛素连接酶以促使该蛋白的降解（和抑制）。根据本发明的化合物表现出与靶向多肽的降解/抑制一致的广泛的药理活性。
• COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF INTERLEUKIN-1 RECEPTOR-ASSOCIATED KINASE 4 POLYPEPTIDES
  申请人：Arvinas, Inc.

  公开号：US20190151295A1

  公开（公告）日：2019-05-23

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase 4 (IRAK-4); the target protein). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a Von Hppel-Lindau, cereblon, ligand which binds to the E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds the target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，其作为白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK-4；目标蛋白）的调节剂具有实用性。具体而言，本公开涉及包含一端结合E3泛素连接酶的Von Hppel-Lindau、cereblon配体的双功能化合物，另一端结合目标蛋白的部分，使得目标蛋白靠近泛素连接酶以实现目标蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与目标蛋白的降解/抑制相关的广泛药理活性。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由目标蛋白聚集或积累导致的疾病或紊乱。
• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。