1-[3-氯-5-[[[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸 | 570406-98-3

• 物质功能分类: 原料药 - 血液系统用药 - 促血小板增生药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 1-[3-氯-5-[[[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸
• 中文别名: 阿伐曲泊帕；1-[3-氯-5-[[[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶甲酸
• 英文名称: avatrombopag
• 英文别名: 1-(3-chloro-5-{[4-(4-chlorothiophen-2-yl)-5-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)thiazol-2-yl]carbamoyl}pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxylic acid；1-(3-chloro-5-((4-(4-chlorothien-2-yl)-5-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-1,3-thiazol-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxylic acid；1-[3-chloro-5-[[4-(4-chlorothiophen-2-yl)-5-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxylic acid
• CAS: 570406-98-3
• 化学式: C₂₉H₃₄Cl₂N₆O₃S₂
• 分子量: 649.665
• InChiKey: OFZJKCQENFPZBH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.440
• 溶解度：
  DMSO:27.33(最大浓度 mg/mL);42.07(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  158
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

ADMET

代谢

阿伐曲泊帕主要通过细胞色素P450（CYP）2C9和CYP3A4代谢。

Avatrombopag is primarily metabolized by cytochrome P450 (CYP) 2C9 and CYP3A4.

来源:DrugBank

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间的使用总结：目前没有关于在母乳喂养期间使用阿伐司琼的信息。制造商建议在使用阿伐司琼期间及最后一次剂量后至少2周内避免母乳喂养。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the use of avatrombopag during breastfeeding. The manufacturer recommends avoiding breastfeeding during the use of avatrombopag and for at least 2 weeks after the last dose. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

Avatrombopag与人类血浆蛋白的结合率超过96%。

Avatrombopag is greater than 96% bound to human plasma proteins.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在禁食和进食条件下单次给药后，日本和白人受试者的平均达峰浓度出现在5-8小时，半衰期为16-18小时。与食物同服并不影响阿伐司坦的吸收速率或程度，然而，与禁食状态相比，显著降低了药代动力学的变异性。阿伐司坦在单次剂量从10毫克（最低批准剂量的0.25倍）到80毫克（最高推荐剂量的1.3倍）之间表现出剂量比例药代动力学。健康受试者服用40毫克阿伐司坦的几何平均（%CV）最大浓度（Cmax）为166（84%）ng/mL，时间-浓度曲线下面积，外推至无穷大（AUC0-inf）为4198（83%）ng·hr/mL。阿伐司坦的药代动力学在健康受试者和慢性肝病患者中相似。

Following single dosing under fasted and fed conditions, mean peak concentrations occurred at 5-8 hours and declined with a half-life of 16-18 hours in Japanese and white subjects. Administration with food did not have an effect on the rate or extent of avatrombopag absorption, however, significantly reduced pharmacokinetic variability relative to the fasting state. Avatrombopag showed dose-proportional pharmacokinetics after single doses from 10 mg (0.25-times the lowest approved dosage) to 80 mg (1.3-times the highest recommended dosage). Healthy subjects administered 40 mg of avatrombopag showed a geometric mean (%CV) maximal concentration (Cmax) of 166 (84%) ng/mL and area under the time-concentration curve, extrapolated to infinity (AUC0-inf) of 4198 (83%) ng.hr/mL. The pharmacokinetics of avatrombopag are similar in both healthy subjects and the chronic liver disease population.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

粪便排泄占给药剂量的88%，其中34%的剂量以未改变的阿伐司亭形式排出。仅有6%的给药剂量在尿液中找到。

Fecal excretion accounted for 88% of the administered dose, with 34% of the dose excreted as unchanged avatrombopag. Only 6% of the administered dose was found in urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

阿伐曲泊帕的估计平均分布容积（变异系数）为180升（25%）。

Avatrombopag has an estimated mean volume of distribution (%CV) of 180 L (25%).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

阿伐司坦的清除率平均值（%CV）估计为6.9 L/小时（29%）。

The mean (%CV) of the clearance of avatrombopag is estimated to be 6.9 L/hr (29%).

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

第二代口服TPO-R激动剂

阿伐曲泊帕是第二代口服血小板生成素受体（TPO-R）激动剂，弥补了已上市药物的一些不足。其疗效和安全性已在两项共纳入435例合并严重血小板减少症的慢性肝病患者的临床研究中得到证实，即ADAPT-1和ADAPT-2研究。这两项研究评估了连续5天口服两种剂量水平阿伐曲泊帕与安慰剂之间的疗效及安全性差异。

结果显示，在两个剂量组中，有更多患者在接受治疗后血小板计数升高且不需要进行血小板输注或任何急救措施，这一比例显著高于安慰剂组。常见不良反应包括发热、胃痛、恶心、头痛、疲劳和手脚水肿。

Dova据此向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了阿伐曲泊帕用于治疗慢性丙型肝炎患者血小板减少症的上市申请，并于2018年5月获得批准上市。此外，Dova还计划开发阿伐曲泊帕用于治疗化疗导致的血小板减少症以及免疫性血小板减少性紫癜。

研究背景

在ITP（特发性血小板减少性紫癜）的一线治疗失败后，选择血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）作为后续治疗方案是目前公认的替代方法。尽管艾曲泊帕的疗效明确，但它有肝毒性黑框警告，并且需在服用含有多价阳离子（如钙或镁）的药物或食物前两小时或后四小时内才能服用。

阿伐曲泊帕则是首个经FDA批准用于ITP患者的口服TPO-RA。其主要优势在于未提及肝毒性情况，不会螯合多价阳离子，可以与食物一起服用，并且不限制膳食组成。

生物活性

阿伐曲泊帕（Avatrombopag）是一种可口服的血小板生成素受体（c-Mpl）激动剂，能够增加血小板数量但不激活血小板。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-[3-氯-5-[[[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸 、 氯甲酸异丁酯 在 N-甲基吗啉 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 2.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  2-ACYLAMINOTHIAZOLE DERIVATIVE OR SALT THEREOF

  摘要：

  公开号：

  EP1466912B1
• 作为产物：
  描述：

  1-[3-chloro-5-[[[4-(4-chloro-2-thienyl)-5-(4-cyclohexyl-1-piperazinyl)-2-thiazolyl]amino]carbonyl]-2-pyridyl]-4-piperidinylcarboxylic acid methyl ester 在 水 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 8.0h， 以92.4%的产率得到1-[3-氯-5-[[[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸
  参考文献：
  名称：

  阿曲波帕的制备方法

  摘要：

  本发明揭示了一种阿曲波帕(Avatrombopag)的制备方法，以6‑氨基‑5‑氯‑3‑吡啶苯甲酸为起始原料，依次进行环化、酰胺化和水解等反应，制得目标产物阿曲波帕。该制备过程原料易得、快捷方便、经济环保，尤其克服了现行工艺原料中双氯选择性差等问题，适于大规模工业化生产。

  公开号：

  CN111620863A

文献信息

• Inhibitors of nedd8-activating enzyme
  申请人：IP Gesellschaft für Management mbH

  公开号：EP2764866A1

  公开（公告）日：2014-08-13

  The invention relates to an administration unit comprising crystalline form I of (1 S,2S,4R)-4-[(6-[(1R,2S)-5-chloro-2methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino}pyrimidin-4-yl)oxy]-2-hydroxycyclopentyl}methyl sulfamate (I-216) hydrochloride salt and to a packaging comprising the administration unit according to the invention.

  该发明涉及一种包含晶型I的(1S,2S,4R)-4-[(6-[(1R,2S)-5-氯-2甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲基磺酰胺(I-216)盐酸盐的管理单元，以及包括该管理单元的包装。
• AROMATIC 5-MEMBERED HETEROCYCLIC DERIVATIVE HAVING TRPV4-INHIBITING ACTIVITY
  申请人：Shionogi & Co., Ltd.

  公开号：US20150038483A1

  公开（公告）日：2015-02-05

  The present invention is related to a compound represented by formula (I) wherein R 1 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclyl, or the like; X is —N(R 3 )—, —O—, or —S—; Y is ═C(R 4 )—, or ═N—; Z is —N(R 7 )—, —O—, or —S—; R 2 is substituted or unsubstituted alkyloxy, or the like, or a group represented by the following formula: —(CR 2a R 2b ) n —R 2c , wherein R 2a is each independently a hydrogen atom, halogen, or the like; R 2b is each independently a hydrogen atom, halogen, or the like; R 2a and R 2b which are attached to the same carbon atom may be taken together to form oxo, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocycle, or the like; two of R 2a which are attached to the adjacent carbon atoms and/or two of R 2b which are attached to the adjacent carbon atoms may be taken together to form a bond; R 2c is substituted or unsubstituted aromatic carbocyclyl, or the like; n is an integer from 1 to 3; R 3 and R 7 are each independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, or the like; R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, or the like; R 6 is a hydrogen atom, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, or the like, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising thereof.

  本发明涉及一种由式（I）表示的化合物，其中R1是氢原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳香环烷基等；X是—N(R3)—，—O—或—S—；Y是═C(R4)—或═N—；Z是—N(R7)—，—O—或—S—；R2是取代或未取代的烷氧基等，或以下式表示的基团：—(CR2aR2b)n—R2c，其中R2a分别是氢原子，卤素等；R2b分别是氢原子，卤素等；附在同一碳原子上的R2a和R2b可以共同形成氧化物，取代或未取代的非芳香环烷基等；附在相邻碳原子上的两个R2a和/或附在相邻碳原子上的两个R2b可以共同形成键；R2c是取代或未取代的芳香环烷基等；n是1到3的整数；R3和R7分别是氢原子，取代或未取代的烷基等；R4和R5分别是氢原子，卤素，取代或未取代的烷基等；R6是氢原子，卤素，取代或未取代的烷基等，或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物。
• 血小板增多剂的制备方法
  申请人：瑞阳制药有限公司

  公开号：CN107383000A

  公开（公告）日：2017-11-24

  本发明涉及一种血小板增多剂的制备方法，制备过程如下：中间体1和中间体2在非质子性溶剂中催化剂作用下进行酰胺化反应；中间体A的溶剂中加入碱进行碱性水解反应得到目标化合物。本发明先合成中间体2，再与中间体1反应；本发明的合成路线为汇聚型反应，收率提高，便于质量控制。此外，我们反应放大的可行性进行研究，避免了柱层析等操作，更适合工作化生产的工艺，减少了废液的排放。本发明路线所得产品纯度高，收率高，污染小，适合工业化生产。
• 一种阿曲波帕的制备方法
  申请人：苏州明锐医药科技有限公司

  公开号：CN111732582A

  公开（公告）日：2020-10-02

  本发明揭示了一种阿曲波帕(Avatrombopag)的制备方法，以6‑氨基‑5‑氯‑3‑吡啶甲酸为起始原料，依次进行、酰胺化和环化反应，制得目标产物阿曲波帕。该制备过程原料易得、快捷方便、经济环保，尤其克服了现行工艺原料中双氯选择性差等问题，适于大规模工业化生产。
• AMPHIPHILIC DRUG-DRUG CONJUGATES FOR CANCER THERAPY, COMPOSITIONS AND METHODS OF PREPARATION AND USES THEREOF
  申请人：Shanghai Jiao Tong University

  公开号：US20150031644A1

  公开（公告）日：2015-01-29

  The invention provides novel amphiphilic drug-drug conjugates useful as cancer therapeutics, and compositions and methods thereof.

  这项发明提供了作为癌症治疗药物有用的新型两性药物-药物共轭物，以及相关的组合物和方法。