氟桂利嗪 | 52468-60-7

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 周围血管扩张药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 氟桂利嗪
• 中文别名: 氟桂嗪；(E)-1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(3-苯基-3-丙烯基)哌嗪；(E)-1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(3-苯基-3-丙烯基)哌嗪
• 英文名称: flunarizine
• 英文别名: (E)-1-[bis-(p-fluorophenyl)methyl]-4-cinnamylpiperazine；1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2E)-3-phenylprop-2-en-1-yl]piperazine；1-bis[(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2E)-3-phenylprop-2-en-1-yl]piperazine；1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-(3-phenyl-2-propenyl)piperazine；(E)-1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-(cinnamyl)piperazine；1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(E)-3-phenylprop-2-enyl]piperazine
• CAS: 52468-60-7
• 化学式: C₂₆H₂₆F₂N₂
• 分子量: 404.503
• InChiKey: SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N

物化性质

• 沸点：
  511.3±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.170±0.06 g/cm3(Predicted)
• 物理描述：
  Solid
• 熔点：
  251.5
• 溶解度：
  1.68e-03 g/L
• 碰撞截面：
  211.5 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]
• 保留指数：
  3043

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  6.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

肝脏，通过N-脱烷基化和羟基化转化为两种代谢物。

Hepatic, to two metabolites via N-dealylation and hydroxylation.

来源:DrugBank

代谢

非尼拉唑已知的人类代谢物包括对羟基非尼拉唑、1-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪和双(4-氟苯基)甲酮。

Flunarizine has known human metabolites that include p-Hydroxyflunarizine, 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazine, and bis(4-fluorophenyl)methanone.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用概要：氟桂利嗪未获得美国食品药品监督管理局在美国的上市批准，但在其他国家有售。关于母乳喂养期间使用氟桂利嗪的信息不可用。由于其儿童半衰期长达19天，专家意见建议哺乳期母亲不应使用氟桂利嗪预防偏头痛。首选其他药物，特别是在哺乳新生儿或早产儿时。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Flunarizine is not approved for marketing in the United States by the U.S. Food and Drug Administration, but is available in other countries. No information is available on the use of flunarizine during breastfeeding. Because of its long half-life of 19 days in children, expert opinion recommends that flunarizine not be used in migraine prophylaxis in nursing mothers. An alternate drug is preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

99%与血浆蛋白结合

99% bound to plasma proteins

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后，85%被吸收。

85% following oral administration.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

氟桂嗪

氟桂嗪是一种治疗慢性血管病、周围性血管病、中枢或周围性眩晕，并对慢性寒冷型荨麻疹具有良好疗效的注射液。

作用机制

尽管其确切机理尚未完全明了，但研究表明它通过抑制K+、PGF2和TXA的缩血管效应来发挥作用。电镜观察显示，在动脉持续收缩时，肌微丝上存在大量钙离子（Ca2+）沉积；而使用氟桂嗪后，这种沉积显著减少，说明氟桂嗪在胞浆膜水平阻止了外流Ca2+。

氟桂嗪的Ca2+内拮抗作用与环境pH值有关。实验发现，在pH7.7时其最大拮抗效果约为50%，而在pH1时不足20%；而pH6时，拮抗作用呈剂量依赖性，直至pH100时达到最佳效果。这意味着仅当氟桂嗪带正电荷时才能有效阻止Ca2+结合在磷脂膜上。

此外，实验还证明了氟桂嗪的Ca2+拮抗作用与硝苯吡啶类Ca2+载体的作用不同，这解释了其在多种病理条件下阻滞Ca2+内流的效果。治疗剂量的氟桂嗪对心脏功能（如心电图和左室内压）无明显影响；但在高于治疗剂量时，仍具有负性频率和负性肌力作用。

药理学及应用

众所周知，钙离子（Ca2+）在细胞膜电生理和细胞生化过程中扮演着重要角色。正常情况下，细胞内外存在Ca2+浓度梯度，并受到多种调节机制的控制，如电压依赖性Ca2+通道、与受体相偶联的Ca2+通道、线粒体上的复合交换机制、Na+/Ca2+交互输送系统以及细胞内大量的Ca2+结合蛋白等。然而，在代谢亢进、缺血和缺氧等因素作用下，Ca2+调节会紊乱，导致细胞内钙超负荷，进而损害细胞功能甚至引起细胞变性坏死。

氟桂嗪在异丙肾上腺素诱导的大鼠和犬失血再灌注心肌损伤中显示出保护作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  烟酸 、 氟桂利嗪 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.17h， 生成 4-bis[(4-fluorophenyl)methyl]-1-[(2E)-3-phenylprop-2-en-1-yl]piperazin-1-ium pyridine-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Three-dimensional hydrogen-bonded framework structures in flunarizinium nicotinate and flunarizinediium bis(4-toluenesulfonate) dihydrate

  摘要：

  报告了两种氟桂嗪盐（即 1-双[(4-氟苯基)甲基]-4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基]哌嗪，C26H26F2N2）的结构。在烟酸氟桂嗪鎓{系统名称：4-双[(4-氟苯基)甲基]-1-[(2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基]哌嗪-1-鎓吡啶-3-羧酸盐}，C26H27F2N2+-C6H4NO2-，(I)中，两个离子成分通过短电荷辅助 N-H...O 氢键连接。离子对通过三个独立的 C-H...O 氢键连接成一个三维框架结构，并通过 C-H...π（arene）氢键和一个芳香族 π-π 堆积相互作用增强。在二水氟嗪二鎓双(4-甲苯磺酸盐){系统名称：1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基]哌嗪-1,4-二鎓双(4-甲基苯磺酸盐)二水合物}，C26H28F2N22+-2C7H7O3S--2H2O，(II)中，其中一个阴离子在两个位点上无序，占据率分别为 0.832（6）和 0.168（6）。五个独立的组分通过两个独立的 N-H...O 氢键和四个独立的 O-H...O 氢键连接成带状，这些带状组分通过两个独立的 C-H...O 氢键连接成一个三维框架，但 (II) 结构中不存在 C-H...π（arene）氢键和芳香族 π-π 堆积相互作用。与一些相关结构进行了比较。

  DOI：

  10.1107/s2053229614016532
• 作为产物：
  描述：

  肉桂醛 在 sodium metabisulfite 、 2-甲基吡啶-N-甲硼烷 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 氟桂利嗪
  参考文献：
  名称：

  亚硫酸氢盐加成化合物作为水中还原胺化的底物

  摘要：

  可以在水性胶束催化条件下制备由醛的耐贮存亚硫酸氢盐加成化合物还原胺化产生的高价值产品。容易获得的 α-甲基吡啶硼烷用作化学计量氢化物源。水性反应介质的回收很容易实现，并且记录了在制药工业中对目标的几种应用。

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.1c02604

文献信息

• [EN] PHENOTHIAZINE DERIVATIVES AND USES THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PHÉNOTHIAZINE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：CAMP4 THERAPEUTICS CORP

  公开号：WO2019195789A1

  公开（公告）日：2019-10-10

  The present invention provides phenothiazine compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and the use of the compounds or the compositions in the treatment of various diseases or conditions, for example ribosomal disorders and ribosomopathies, e.g. Diamond Blackfan anemia (DBA).

  本发明提供了吩噻嗪化合物，其制备方法，包含该化合物的药物组合物，以及在治疗各种疾病或症状中使用该化合物或组合物，例如核糖体紊乱和核糖体病，例如钻石-布莱克范贫血（DBA）。
• Dibenzyl Amine Compounds and Derivatives
  申请人：Chang George

  公开号：US20070213371A1

  公开（公告）日：2007-09-13

  Dibenzyl amine compounds and derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds and the use of such compounds to elevate certain plasma lipid levels, including high density lipoprotein-cholesterol and to lower certain other plasma lipid levels, such as LDL-cholesterol and triglycerides and accordingly to treat diseases which are exacerbated by low levels of HDL cholesterol and/or high levels of LDL-cholesterol and triglycerides, such as atherosclerosis and cardiovascular diseases in some mammals, including humans.

  二苯基胺化合物及其衍生物，含有这种化合物的药物组合物以及使用这种化合物提高某些血浆脂质水平，包括高密度脂蛋白胆固醇，并降低其他一些血浆脂质水平，如低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，并据此治疗由高密度脂蛋白胆固醇水平低和/或低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平高加重的疾病，如动脉粥样硬化和心血管疾病在某些哺乳动物，包括人类。
• [EN] SPIROLACTAM CGRP RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] ANTAGONISTES DE RÉCEPTEUR DE CGRP À BASE DE SPIROLACTAME
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2013169567A1

  公开（公告）日：2013-11-14

  The present invention is directed to spirolactam analogues which are antagonists of CGRP receptors and useful in the treatment or prevention of diseases in which CGRP is involved, such as migraine. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases in which CGRP is involved.

  本发明涉及螺内酰胺类似物，其为CGRP受体拮抗剂，可用于治疗或预防涉及CGRP的疾病，如偏头痛。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及在预防或治疗涉及CGRP的这类疾病中使用这些化合物和组合物。
• RENIN INHIBITORS
  申请人：Jones Benjamin

  公开号：US20100210635A1

  公开（公告）日：2010-08-19

  Compounds, pharmaceutical compositions, kits and methods are provided for use with Renin that comprise a compound selected from the group consisting of: wherein the variables are as defined herein.

  提供了用于与Renin一起使用的化合物、药物组合物、试剂盒和方法，其中包括从以下组中选择的化合物：其中变量如本文所定义。
• [EN] TRIAZOLE AGONISTS OF THE APJ RECEPTOR<br/>[FR] TRIAZOLES AGONISTES DU RÉCEPTEUR APJ
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2016187308A1

  公开（公告）日：2016-11-24

  Compounds of Formula I and Formula II, pharmaceutically acceptable salt thereof, stereoisomers of any of the foregoing, or mixtures thereof are agonists of the APJ Receptor and have use in treating cardiovascular and other conditions. Compounds of Formula I and Formula II have the following structures where the definitions of the variables are provided herein.

  公式I和公式II的化合物，其药用盐，上述任何一种的立体异构体，或它们的混合物是APJ受体的激动剂，并可用于治疗心血管和其他疾病。公式I和公式II的化合物具有以下结构，其中变量的定义在此提供。

表征谱图