1-环己基-3-{4-[2-(5-甲基吡嗪-2-酰胺)-乙基]苯磺酰}脲二水合物 | 83915-83-7

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗高血压病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 1-环己基-3-{4-[2-(5-甲基吡嗪-2-酰胺)-乙基]苯磺酰}脲二水合物
• 中文别名: (S)-1-[N^^-(1-羧基-3-苯丙基)-L-赖氨酰]-L-脯氨酸二水合物；1-[Nα-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]-L-赖氨酰基]-L-脯氨酸；赖诺普利；1-[N2-((S)-羰基)-3-苯丙基]-L-赖氨酰基-L-脯氨酸；赖诺普利二水合物；氘代赖诺普利-d5；赖诺普利水合物；赖诺普利(二水物)；赖诺普利二水物
• 英文名称: Lisinopril dihydrate
• 英文别名: (2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid;dihydrate
• CAS: 83915-83-7
• 化学式: C21H35N3O7
• 分子量: 441.5
• InChiKey: CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N

物化性质

• 熔点：
  148 °C
• 比旋光度：
  25405 -120° (c = 1 in 0.25M pH 6.4 zinc acetate); 25436 -96° (c = 1 in 0.25M pH 6.4 zinc acetate)
• 溶解度：
  H2O: ≥10 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.41
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  135
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  9

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间的使用总结：由于缺乏关于在哺乳期间使用赖诺普利的资料，可能更倾向于使用另一种药物，特别是在哺乳新生儿或早产儿时。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关已发布的资料。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关已发布的资料。

◉ Summary of Use during Lactation:Because no information is available on the use of lisinopril during breastfeeding, an alternate drug may be preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• 危险等级：
  IRRITANT
• 危险品标志：
  Xn,Xi
• 安全说明：
  S22,S24/25
• 危险类别码：
  R20/21/22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P201,P202,P260,P280,P308+P313,P405,P501
• 危险性描述：
  H361,H373

制备方法与用途

根据提供的信息，赖诺普利主要通过两种方法合成：

方法一：

1. 原料准备：化合物(I)由DCC、三乙胺和脯氨酸苄酯在二氯甲烷中反应得到。
2. 还原处理：将化合物(Ⅱ)溶于乙醇，在钯-炭催化剂作用下进行氢化，得到化合物(Ⅲ)。
3. 缩合反应：化合物(Ⅲ)与2-氧-4-苯基丁酸在水溶液中进行缩合反应，通过Dowex柱分离出目标产物赖诺普利粗品。
4. 光学异构体分离：对粗品采用XAD-2聚苯乙烯树脂填充柱进行分离或结晶方法分离。

方法二：

1. 原料处理：通过苯丙醛的转化得到2-羟基-4-苯基丁酸，然后拆分获得D构型的该化合物。
2. 保护与取代：对该D构型的化合物进行甲磺酰化，并进一步用L型赖氨酸衍生物对其取代，形成新的酯键。
3. 氢化脱保护：通过氢化反应除去所有的保护基团，得到最终产物赖诺普利。

关键步骤：

• 氢化的还原处理：将中间体进行氢化以去除某些保护基。
• 光学异构体的分离：利用XAD-2聚苯乙烯树脂填充柱或其他方法分离出所需的光学纯度较高的化合物。
• 通过拆分与选择性反应控制产物的手性。

这两种方法分别从不同的起始原料出发，最终都得到了具有相同结构的目标分子——赖诺普利。每一步的化学反应原理清晰明了，有助于理解赖诺普利合成过程中的关键点和技术细节。

文献信息

• [EN] ENALAPRIL-NITROXYDERIVATIVES DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS ACE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES<br/>[FR] DERIVES D'ENALAPRIL-NITROXY EST COMPOSE ASSOCIES UTILISE COMME INHIBITEUR ACE POUR LE TRAITEMENT DE MALADIE CARDIO-VASCULAIRES
  申请人：NICOX SA

  公开号：WO2004110432A1

  公开（公告）日：2004-12-23

  Compounds of formula (I): A-(X1-ONO2)S wherein A is a known ACE-inhibitor such as enalapril and X1 is a spacer such as a (C1-C6)-alkylene. The complete definition of A and X1 is given in claim 1. The compounds can be used as ACE-inhibitors for the treatment of cardiovascular and renal diseases and inflammatory processes. The example of formula (1) has an improved pharmacological activity when compared with the structurally closest related prior art compound.

  式(I)的化合物：A-(X1-ONO2)S，其中A是已知的ACE抑制剂，如依那普利，X1是一种间隔物，如(C1-C6)-烷基。 A和X1的完整定义在权利要求书1中给出。 这些化合物可用作ACE抑制剂，用于治疗心血管和肾脏疾病以及炎症过程。 与结构上最接近的相关先前技术化合物相比，式(1)的示例具有改进的药理活性。
• Thio-containing inhibitors of aminopeptidase P, compositions thereof and method of use
  申请人：Simmons H. William

  公开号：US20070060525A1

  公开（公告）日：2007-03-15

  The present invention is directed to an α thio-containing compound that is capable of inhibiting the enzyme, membrane aminopeptidase P (mAPP or APP), whose natural substrate is bradykinin. The compound is useful as a pharmaceutical agent because by inhibiting bradykinin degradation, the compound allows bradykinin to exert its beneficial effects on the cardiovascular system, to improve renal function, and to improve glucose tolerance and insulin-sensitivity. The present invention is also directed to a pharmaceutical composition comprising the mAPP inhibitor of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier. In another aspect, the present invention is directed to a method of inhibiting bradykinin degradation in a mammalian patient, preferably human, in need of treatment comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of an α thio-containing compound of the present invention. The method of the present invention also contemplates the further step of administering to the mammalian patient in need of treatment a therapeutically effective amount of an inhibitor of angiotensin converting enzyme (ACE).

  本发明涉及一种含α硫基的化合物，能够抑制酶、膜氨肽酶P（mAPP或APP），其天然底物为激肽。该化合物可用作药物代理，因为通过抑制激肽降解，使激肽能够在心血管系统上发挥其有益作用，改善肾功能，并改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。本发明还涉及一种含有本发明mAPP抑制剂和药用可接受载体的药物组合物。另一方面，本发明涉及一种在需要治疗的哺乳动物患者，优选为人类，中抑制激肽降解的方法，包括向患者投予本发明的α硫基化合物的治疗有效量。本发明的方法还包括向需要治疗的哺乳动物患者投予抑制肾素转化酶（ACE）的治疗有效量的进一步步骤。
• [EN] PROCESS FOR THE PRODUCTION OF LISINOPRIL<br/>[FR] PROCEDE DE PRODUCTION DE LISINOPRIL
  申请人：EOS ECZACIBASI OZGUN KIMYASAL

  公开号：WO2004000874A1

  公开（公告）日：2003-12-31

  The present invention provides a process for preparing N2-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-N6-trifluoroacetyl-L-lysine and lisinopril thereof. Lisinopril shows excellent angiotensin converting enzyme inhibitor activity. Friedel-Crafts acylation of benzene with maleic anhydride in the presence of AlCl¿3? affords trans-β-benzoylacrylic acid. Treatment of benzoylacrylic acid with HCl gas in ethanol gives ethyl 2-chloro-4-oxo-4-phenylbutyrate in high yield. The coupling reaction between ethyl 2-chloro-4-oxo-4-phenylbutyrate and trifluoroacetyl-L-lysine benzyl ester in the presence of a base pair and sodium iodide produces alkyl lydine derivative with a good diastereoselectivity. Catalytic hydrogenation of lysine derivative with palladium gives N?2¿-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-N6-trifluoroacetyl-L-lysine. This intermediate is activated to form cyclic N-anhydride by using N,N-carbonyldiimidazole and coupled with L-proline methyl ester hydrochloride to give fully protected lisinopril derivative, which is converted into crude lisinopril by hydrolysis.

  本发明提供了一种制备N2-[1(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基]-N6-三氟乙酰-L-赖氨酸及其琥珀酸二乙酯盐（Lisinopril）的方法。Lisinopril表现出优异的血管紧张素转换酶抑制活性。在AlCl3存在下，苯与马来酸酐进行Friedel-Crafts酰化反应，得到反式-β-苯甲酰丙烯酸。将苯甲酰丙烯酸与HCl气体在乙醇中处理，高收率得到乙酸2-氯-4-氧代-4-苯基丁酯。在碱对和碘化钠存在下，乙酸2-氯-4-氧代-4-苯基丁酯与三氟乙酰-L-赖氨酸苄酯进行偶联反应，产生具有良好对映选择性的烷基赖氨酸衍生物。使用钯进行催化氢化，得到N2-[1(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基]-N6-三氟乙酰-L-赖氨酸。使用N,N-羰基二咪唑激活该中间体形成环状N-酐，并与L-脯氨酸甲酯盐偶联，形成完全保护的Lisinopril衍生物，通过水解转化为粗Lisinopril。
• Process for the production of lisinopril
  申请人：ASLAN TUNCER

  公开号：US20070093664A1

  公开（公告）日：2007-04-26

  The present invention provides a process for preparing N 2 -[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-N 6 -trifluoroacetyl-L-lysine and lisinopril thereof. Lisinopril shows excellent angiotensin converting enzyme inhibitor activity. Friedel-Crafts acylation of benzene with maleic anhydride in the presence of AlCl 3 affords trans-β-benzoylacrylic acid. Treatment of benzoylacrylic acid with HCl gas in ethanol gives ethyl 2-chloro-4-oxo-4-phenylbutyrate in high yield. The coupling reaction between ethyl 2-chloro-4-oxo-4-phenylbutyrate and trifluoroacetyl-L-lysine benzyl ester in the presence of a base pair and sodium iodide produces alkyl lydine derivative with a good diastereoselectivity. Catalytic hydrogenation of lysine derivative with palladium gives N 2 -[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-N 6 -trifluoroacetyl-L-lysine. This intermediate is activated to form cyclic N-anhydride by using N,N-carbonyldiimidazole and coupled with L-proline methyl ester hydrochloride to give fully protected lisinopril derivative, which is converted into crude lisinopril by hydrolysis.

  本发明提供了一种制备N2-[1（S）-乙氧羰基-3-苯基丙基]-N6-三氟乙酰-L-赖氨酸及其L-赖氨酸普利类的方法。L-赖氨酸普利类表现出优异的血管紧张素转换酶抑制剂活性。苯基与马来酸酐在AlCl3存在下的Friedel-Crafts酰化反应得到顺式-β-苯甲酰丙烯酸。将苯甲酰丙烯酸与乙醇中的HCl气体处理，可以高产率得到乙酸2-氯-4-氧代-4-苯基丁酯。在碱对和碘化钠存在下，乙酸2-氯-4-氧代-4-苯基丁酯与三氟乙酰-L-赖氨酸苄酯进行偶联反应，产生具有良好对映选择性的烷基赖氨酸衍生物。用钯进行催化氢化，得到N2-[1（S）-乙氧羰基-3-苯基丙基]-N6-三氟乙酰-L-赖氨酸。使用N，N-碳酰亚咪唑激活该中间体形成环状N-酐，并与L-脯氨酸甲酯盐酸盐偶联，得到完全保护的L-赖氨酸普利类衍生物，通过水解转化为粗制L-赖氨酸普利类。
• ACE inhibitor derivatives
  申请人：Almirante Nicoletta

  公开号：US20050004100A1

  公开（公告）日：2005-01-06

  ACE inhibitor nitroderivatives of formula (I): A-(X 1 —ONO 2 ) s (I) having wider pharmacological activity and enhanced tolerability. They can be employed for treating cardiovascular and renal diseases and inflammatory processes.

  公式（I）的ACE抑制剂硝基衍生物：A-（X1—ONO2）s（I），具有更广泛的药理活性和增强的耐受性。它们可用于治疗心血管和肾脏疾病以及炎症过程。