氨磷汀 | 20537-88-6

• 物质功能分类: 原料药 - 专科用药 - 解毒药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机磷化合物 - 有机硫代磷化合物
• 中文名称: 氨磷汀
• 中文别名: 安磷汀；S-2-[3-氨丙基胺]乙基硫代磷酸；氨基丙基氨基乙基硫代磷酸盐；2-(3-氨基丙胺基)-乙硫醇磷酸酯；氨磷汀无水
• 英文名称: amifostine
• 英文别名: WR-2721；3-Azaniumylpropyl(2-phosphonatosulfanylethyl)azanium
• CAS: 20537-88-6
• 化学式: C₅H₁₅N₂O₃PS
• mdl: MFCD00233058
• 分子量: 214.225
• InChiKey: JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  160-1610C
• 沸点：
  441.7±51.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.367±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  易溶于水。
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  White crystalline powder
• 蒸汽压力：
  1.96X10-8 mm Hg at 25 °C (est)
• 稳定性/保质期：
  <p><span style="font-family: Arial;"> </span></p>
• 碰撞截面：
  146.9 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -4.5
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  121
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

氨磷汀在组织中迅速被碱性磷酸酶脱磷酸，主要转化为活性自由的硫醇代谢物，随后转化为活性较低的二硫键代谢物。

Amifostine is rapidly dephosphorylated by alkaline phosphatase in tissues primarily to the active free thiol metabolite and, subsequently, to a less active disulfide metabolite.

来源:DrugBank

代谢

氨磷汀主要通过组织中的碱性磷酸酶去磷酸化，生成活性游离巯基代谢物，随后转化为活性较低的二硫键代谢物。

Amifostine is dephosphorylated by alkaline phosphatase in tissues primarily to the active free thiol metabolite and, subsequently, to a less active disulfide metabolite.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

在15分钟内按每平方米体表面积输注740至910毫克，或者10秒内快速静脉注射每平方米体表面积150毫克后，1小时内尿液中未改变的氨磷汀、二硫键代谢物和巯基代谢物的回收率分别仅为剂量的0.69%、2.22%和2.64%。

Within 1 hour after infusion of 740 to 910 mg per square meter of body surface area over 15 minutes or rapid intravenous injection of 150 mg per square meter body surface area over 10 seconds, urinary recovery of unchanged amifostine, of the disulfide metabolite, and the thiol metabolite accounts for only 0.69%, 2.22%, and 2.64%, respectively, of the dose.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

这项研究调查了放射性及化学保护剂化合物WR-2721[氨磷汀；S-2-(3-氨丙基氨基)乙基亚磷酰硫]在Balb/c小鼠中的代谢。已知放射性保护需要将母药转化为其自由巯基代谢物WR-1065，在培养细胞中。因为WR-1065的代谢物可能参与保护，并且巯基是代谢上非常活跃的分子，所以我们使用电化学检测-高效液相色谱法研究了WR-2721的代谢。以下是本研究的主要发现：1) WR-2721药物迅速从血液中清除。母药的血药浓度在给药后30分钟降低了10倍，从5分钟时观察到的最大值下降。2) WR-1065迅速出现在正常固体组织的过氯酸(PCA)-可溶性部分。给药后10分钟，肝脏和肾脏中WR-1065的最高浓度分别为965和2195微摩尔/千克，而心脏和小肠的最高值分别为739和410微摩尔/千克，在给药后30分钟。3) WR-1065在两种实验肿瘤的PCA可溶性部分积累的速率低于其他组织。

This study investigated the metabolism of the radio- and chemoprotector compound, WR-2721 [amifostine; s-2-(3- aminopropylamino)ethylphosphorothioate], in the Balb/c mouse. ... It is known that /radiation/ protection requires conversion of the parent drug to its free thiol metabolite, WR-1065, in cultured cells. Because it is possible that metabolites of WR-1065 could be involved in protection and because thiols are metabolically very reactive molecules, we investigated the metabolism of WR-2721 using electrochemical detection-HPLC methods. The following are the major findings in this study: 1) WR-2721 drug was rapidly cleared from the bloodstream. Blood concentration of the parent drug decreased 10-fold 30 min after administration from the maximal observed value at 5 min 2) WR-1065 rapidly appeared in the perchloric acid (PCA)-soluble fraction of normal solid tissues. The highest WR-1065 concentrations in liver and kidney were 965 and 2195 mumol/kg, respectively, 10 min after parent drug administration, whereas for heart and small intestine the highest values were 739 and 410 mumol/kg at 30 min. 3) WR-1065 accumulated in the PCA-soluble fraction of two experimental tumors at a lower rate than for the other tissues.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：氨磷汀

Compound:amifostine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注释：无 DILI（药物性肝损伤）担忧

DILI Annotation:No-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：没有匹配项

Label Section:No match

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按人类发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 毒性数据

毒性数据：大鼠（腹腔注射）：LD50 418毫克/千克

ToxicityData:Rat(ip): LD50: 418 mg/kg

来源:NCI Investigational Drugs

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在给予150 mg/m2的ETHYOL 10秒团注后，药物给药后一小时内，母药及其两种代谢物的肾脏排泄量较低，分别为给药剂量的0.69%、2.64%和2.22%，分别对应母药、巯基和二硫键。

After a 10-second bolus dose of 150 mg/m2 of ETHYOL, renal excretion of the parent drug and its two metabolites was low during the hour following drug administration, averaging 0.69%, 2.64% and 2.22% of the administered dose for the parent, thiol and disulfide, respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

活性游离巯基代谢物在静脉给药后5到8分钟内在骨髓细胞中可测量到。

Measurable concentrations of the active free thiol metabolite have been found in bone marrow cells 5 to 8 minutes after intravenous administration.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

尚不清楚氨磷汀或其代谢物是否会分布到母乳中。

It is not known whether amifostine or its metabolites are distributed into breast milk.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

消除主要是通过快速代谢和组织摄取。

Elimination /is/ primarily via rapid metabolism and uptake into tissues.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在大鼠研究中，使用单剂量的氨磷汀进行实验显示，通过皮下给药，没有证据表明药物在正常或肿瘤组织中积聚，在治疗期间肿瘤中的WR-1065水平仅仅略高于定量限。

... Studies in rats using a single dose of amifostine showed that /with/ SC administration, there is no evidence of drug accumulation in either normal or tumor tissue, with tumor WR-1065 levels peaking just above the limits of quantitation during treatment. ...

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2930909090
• 储存条件：
  库房应保持通风、低温和干燥。

制备方法与用途

药理作用及作用机制

氨磷汀是一种亲核性含硫的前体药物，通过膜碱性磷酸酯酶作用脱磷酸成为有活性的代谢物WR-1065（游离硫醇）而起作用。在肿瘤组织与正常组织中的蓄积量比约为1∶(50～100)，这种分布不均匀性可能与肿瘤及正常组织中膜碱性磷酸酯酶活性和pH值不同有关。肿瘤组织多为厌氧代谢，pH值较低，膜碱性磷酸酯酶活性远低于正常组织；基于pH的不同，WR-1065更易被正常组织所吸收。其细胞保护作用正是依赖于这种正常组织中的高浓度来清除自由基，灭活活性的细胞毒药物如铂类及烷化剂等，而在肿瘤组织中，该药浓度较低，故对肿瘤组织无保护作用，且不影响放、化疗效果。

适应症

本品为正常细胞保护剂，主要用于各种癌症的辅助治疗。在对肺癌、卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌、骨肿瘤、消化道肿瘤、血液系统肿瘤等多种癌症患者进行化疗前应用本品，可明显减轻化疗药物所产生的肾脏、骨髓、心脏、耳及神经系统的毒性，而不降低化疗药物的药效。放疗前应用本品可显著减少口腔干燥和粘膜炎的发生。

不良反应

氨磷汀的副作用主要有影响血压、血钙降低以及引起药物过敏。低血压一般无症状。打喷嚏、呕吐、低血压和嗜睡在给药剂量较大时更为常见，而且妇女更容易出现呕吐和嗜睡的不良反应。另外，头颈部癌症、食管癌或肺癌患者,原先接受过颈部放射治疗者，颈动脉疾病患者以及低血钙患者发生低血压的危险比较大。癌症患者使用本品后出现的低钙血症与给药剂量有关。其他与使用本品有关的比较少见的不良反应有金属味感、潮热感 (一般发生在注射结束时) 、人特异反应 (包括发热和/或皮疹) 、全身不适、寒战和呃逆。

化学性质

• 熔点：160～161℃。
• 一水合物熔点：234.85 K
• 无水物熔点：291.72 K
• 二水合物熔点：218.55 K

可燃性危险特性

可燃；燃烧产生有毒氮氧化物、磷氧化物和硫氧化物烟雾。

储运特性

库房通风低温干燥，避免高温及直射阳光。

灭火剂

干粉、泡沫、砂土, 二氧化碳, 雾状水。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  氨磷汀 生成 DL-赖氨酸
  参考文献：
  名称：

  COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE PREPARATION OF KIDNEY PROTECTIVE AGENTS COMPRISING AMIFOSTINE AND AMINO ACIDS

  摘要：

  本发明涉及AminoMedix™的组合物和制备方法，包括Amifostine，至少一种氨基酸（精氨酸，赖氨酸，组氨酸），可以与其他药物活性化合物一起使用或不使用。 AminoMedix™组合物可用于在使用放射性和非放射性化合物，造影剂，化疗药物，抗生素和显示肾毒性作用的药物疗法期间进行肾脏保护。

  公开号：

  US20160143926A1
• 作为产物：
  描述：

  2-(3-氨基丙基氨基)乙基溴 在 trisodium thiophosphate 作用下， 反应 4.0h， 以86.6%的产率得到氨磷汀
  参考文献：
  名称：

  一种氨磷汀的合成方法

  摘要：

  本发明公开了一种氨磷汀的合成方法，包括如下步骤：(1)使式(Ⅳ)所示化合物与氢气在氧化铑、氧化金和雷尼镍的共同存在下反应生成式(Ⅲ)所示化合物；(2)使式(Ⅲ)所示化合物与溴化氢在水和C1‑5醇类溶剂的混合溶剂中、在0‑20℃下反应生成式(Ⅱ)所示化合物；(3)使式(Ⅱ)所示化合物与硫代磷酸钠反应制成式(I)所示的氨磷汀；本发明能够兼具获得高收率与高纯度的产物，且工艺简单，适于工业化生产。

  公开号：

  CN109942623A
• 作为试剂：
  描述：

  trisodium;thiophosphate 、 3-Azaniumylpropyl(2-bromoethyl)azanium;dibromide 、 N,N-二甲基甲酰胺 在 氨磷汀 、 甲醇 作用下， 以 水 为溶剂， 以to give 204 g of off-white solid的产率得到
  参考文献：
  名称：

  Process for the Preparation of (Aminoalkylamino)Alkyl Halides and Conversion to Amifostine

  摘要：

  本发明涉及制备（ω-氨基烷基氨基）烷基卤化物的过程，将其转化为S-ω-(ω-氨基烷基氨基)烷基磷酰硫酸酯，并纯化反应的结晶产物。制备（ω-氨基烷基氨基）烷基卤化物的过程包括在磺醇溶剂的存在下，在适宜的温度和压力条件下，将适当的醇与溴化剂接触以形成盐，而不会出现过早沉淀。该过程特别适用于将（ω-氨基烷基氨基）乙醇转化为阿米福汀。

  公开号：

  US20080275265A1

文献信息

• 一种硫代磷酸酯类化合物的合成方法及该方法在多种药物合成中的应用
  申请人：北京大学

  公开号：CN106905361A

  公开（公告）日：2017-06-30

  本发明公开了一种具有通式(III)的硫代磷酸酯类化合物的合成方法，目的在于提供一种新颖的、条件简单、易于工业生产的硫代磷酸酯类化合物的合成方法。该方法是将具有通式(I)的有机磷氧类化合物与具有通式(II)的硫醇或者硫酚类化合物混合，在催化剂的作用下，反应制得所述通式(III)的硫代磷酸酯类化合物。采用本发明的方法，能够廉价高效地合成硫代磷酸酯类化合物，在实际生产中将具有广泛的应用前景。
• 一种Keggin结构杂多酸含磷有机盐类化合物、 制备方法和应用
  申请人：北京工业大学

  公开号：CN105968134B

  公开（公告）日：2018-03-30

  一种Keggin结构杂多酸含磷有机盐类化合物、制备方法和应用，属于化学合成和药物应用领域。本发明化合物通式为A7PTi2W10O40，A为含磷和氮的有机阳离子，为具有Keggin结构的杂多酸化合物。通过钨酸钠、磷酸二氢钠溶解蒸馏水中，滴加四氯化钛，回流反应，过滤，向滤液中加入碱金属盐或氨基酸盐得白色沉淀物，沉淀物用热水重结晶，然后与含A基团的化合物或A化合物，调节至酸性，加热搅拌即可。化合物可作为制备抗艾滋病毒药物。
• 一种绿色氨磷汀的制备方法
  申请人：大连理工大学

  公开号：CN103509048B

  公开（公告）日：2016-04-20

  本发明涉及药物合成领域，公开了一种绿色制备药用的氨磷汀的工艺。该工艺如下：N-溴乙基-1,3-丙二胺双氢溴酸盐溶液与硫代磷酸钠在10-70%水溶液浓度下，分子摩尔配比在1.0:0.8～1.2之间、反应温度5.0-60℃，用低碳醇或多元醇为促进剂，生成氨磷汀产物，直接过滤得到氨磷汀粗品，粗品经两次重结晶提纯，得到含量≥99.5%,硫代磷酸钠<0.1%，其他单个有关物质小于0.1%，总有关物质低于0.3%的药用三水氨磷汀；其无高沸点非质子溶剂残留，药用安全性得到提高，过滤母液可常压蒸馏回收促进剂，重复利用。该方法制备氨磷汀质量高，无高沸点溶剂残留，绿色环保、高效、易于操作、低成本适合工业规模生产。
• 아미포스틴이 가교결합된 수용성 키토산 나노입자
  申请人：INDUSTRY-ACADEMIC COOPERATION FOUNDATION OF SUNCHON NATIONAL UNIVERSITY 순천대학교 산학협력단(220040127545) BRN ▼416-82-14326

  公开号：KR101690179B1

  公开（公告）日：2016-12-28

  본 발명은 방사선 방호제인 아미포스틴(amifostine)이 공유결합되고 디셀레노디프로피오닉엑시드(3,3'-diselenodipropionic acid; DSePA)에 의해 가교결합된 방사선 응답형 키토산 나노입자의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 DSePA와 아미포스틴을 공유결합하는 단계, 상기 공유결합체와 수용성 키토산을 공유결합시켜 키토산 유도체를 합성하는 단계, 메톡시 폴리에틸렌글리콜(methoxy poly(ethylene glycol))을 상기 키토산 유도체에 공유결합시키는 단계, 및 DSePA로 상기 키토산 유도체를 가교시키는 단계를 포함하는 방사선 응답형 키토산 나노입자를 제조하는 방법을 제공하는데 그 기술적 특징이 있고, 상기 제조방법의한 아미포스틴을 결합한 방사선 응답형 키토산 나노입자는 방사선 노출로부터 인체를 보호할 수 있을 뿐만 아니라, 방사선을 조사하였을 때만 아미포스틴이 방출되어 인체에 대한 부작용을 최소화할 수 있다.

  本发明涉及一种由放射线防护剂amifostine共价结合并由3,3'-二(硒代丙酸)DSePA交联的放射线响应性壳聚糖纳米粒子的制备方法，具体包括将DSePA与amifostine共价结合的步骤，将所述共价结合体与水溶性壳聚糖共价结合以合成壳聚糖衍生物的步骤，将甲氧基聚乙二醇与所述壳聚糖衍生物共价结合的步骤以及用DSePA交联所述壳聚糖衍生物的步骤，提供了一种制备放射线响应性壳聚糖纳米粒子的方法，其技术特点在于，由本制备方法制备的放射线响应性壳聚糖纳米粒子不仅可以保护人体免受辐射暴露的伤害，而且只有在受到辐射检查时才会释放amifostine，从而最小化对人体的副作用。
• 一种氨磷汀三水合物的制备方法
  申请人：青岛联吉生物医疗科技有限公司

  公开号：CN112745347A

  公开（公告）日：2021-05-04

  本发明公开了一种氨磷汀三水合物的制备新方法。该方法通过使用环丁砜/水溶剂体系，直接以三氯硫磷为反应原料，在碱和相转移催化剂存在的条件下，与N‑(2‑溴代乙基)‑1,3‑丙二胺双氢溴酸盐反应制备获得氨磷汀三水合物，该方法较之现有技术的工艺缩短了工艺流程、原料转化率、反应效率和目标产物的产率及纯度均得到提高。