10,11-二氢-10-羟基卡马西平 | 29331-92-8

• 物质功能分类: 分析化学 - 分析试剂 - 离子色谱试剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯氮卓类
• 中文名称: 10,11-二氢-10-羟基卡马西平
• 中文别名: 利卡西平；1,11-二氢-1-羟基卡马西平
• 英文名称: 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide
• 英文别名: licarbazepine；5-hydroxy-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepine-11-carboxamide
• CAS: 29331-92-8
• 化学式: C₁₅H₁₄N₂O₂
• 分子量: 254.288
• InChiKey: BMPDWHIDQYTSHX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  186-189°C
• 沸点：
  431.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.336
• 闪点：
  2℃
• 溶解度：
  在 DMSO 中溶解度为 100 mM，在乙醇中溶解度为 50 mM
• 保留指数：
  2527.9

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.13
• 拓扑面积：
  66.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

10-羟基卡巴泽平已知的人类代谢物包括(2S,3S,4S,5R)-6-[(11-羧基酰胺-5,6-二氢苯并[b][1]苯氮杂卓-5-基)氧基]-3,4,5-三羟基氧杂环己烷-2-羧酸。

10-hydroxycarbazepine has known human metabolites that include (2S,3S,4S,5R)-6-[(11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl)oxy]-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

安全信息

• 危险品标志：
  N,Xn,F
• 安全说明：
  S16,S26,S36/37,S61
• 危险类别码：
  R51/53,R36,R20/21/22,R11
• WGK Germany：
  2,3
• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储于室温下

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: 10,11-Dihydro-10-hydroxycarbamazepine
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
无数据资料
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
急性水生毒性 (类别 2)
慢性水生毒性 (类别 2)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 无
危险申明
H411 对水生生物有毒并有长期持续的影响。
警告申明
预防措施
P273 避免释放到环境中。
事故响应
P391 收集溢出物。
废弃处置
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: C15H14N2O2
分子式
: 254.28 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
10,11-Dihydro-10-Hydroxycarbamazepine
<=100%
化学文摘登记号(CAS 29331-92-8
No.)

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。
6.2 环境保护措施
如能确保安全，可采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产品进入下水道。
一定要避免排放到周围环境中。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
收集和处置时不要产生粉尘。 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： 2 - 8 °C
充气保存
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
根据良好的工业卫生和安全规范进行操作。 休息前和工作结束时洗手。
个体防护设备
眼/面保护
请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
根据危险物质的类型，浓度和量，以及特定的工作场所选择身体保护措施。,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
不需要保护呼吸。如需防护粉尘损害，请使用N95型（US）或P1型（EN 143)防尘面具。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 粉末
颜色: 白色
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
186 - 189 °C
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
1.336 g/cm3
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
辛醇--水的分配系数的对数值: 1.391
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
对水生生物有毒并有长期持续的影响。

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: 3077 国际海运危规: 3077 国际空运危规: 3077
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: ENVIRONMENTALLY HAZARDOUS SUBSTANCE, SOLID, N.O.S. (10,11-Dihydro-10-
Hydroxycarbamazepine)
国际海运危规: ENVIRONMENTALLY HAZARDOUS SUBSTANCE, SOLID, N.O.S. (10,11-Dihydro-10-
Hydroxycarbamazepine)
国际空运危规: Environmentally hazardous substance, solid, n.o.s. (10,11-Dihydro-10-
Hydroxycarbamazepine)
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: 9 国际海运危规: 9 国际空运危规: 9
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: III 国际海运危规: III 国际空运危规: III
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 是 国际海运危规 国际空运危规: 是
海洋污染物（是/否）: 是
14.6 对使用者的特别提醒
进一步信息
危险品独立包装,液体5升以上或固体5公斤以上,每个独立包装外和独立内包装合并后的外包装上都必须有EHS
标识 (根据欧洲 ADR 法规 2.2.9.1.10, IMDG 法规 2.10.3),

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

背景 10,11-二氢-10-羟基卡马西平是奥卡西平的主要活性代谢产物，并作为艾司利卡西平（Eslicarbazepine）的前体药物，在体内迅速转化为艾司利卡西平。醋酸艾司利卡西平（Eslicarbazepine acetate）于2009年10月在德国、丹麦和奥地利等国家上市，用于癫痫的辅助治疗，旨在提高卡马西平（CBZ）和奥卡西平（OXC）的疗效并改善其耐受性。2012年，日本Sunovion公司向美国FDA提交了醋酸艾司利卡西平的新药申请，并于2013年11月获批上市，商品名为用于癫痫部分性发作的辅助治疗。

应用 10,11-二氢-10-羟基卡马西平可用作有机合成中间体和医药中间体，主要用于制备抗癫痫药物醋酸艾司利卡西平。

制备 方法一 在室温下，将奥卡西平（100.0g，0.4mol）、400mL甲醇和200mL水加入到1L圆底烧瓶中。分批加入硼氢化钠（15.0g，0.4mol），室温搅拌30分钟后置于45℃下继续反应1小时。反应完毕后，减压浓缩反应液至200-300mL，过滤并用水洗涤三次，得到淡黄色固体粉末99.0g，即为10,11-二氢-10-羟基卡马西平，收率为97.3%，熔点为188-192℃。

方法二 向200L反应釜中加入奥卡西平（2.52kg，10mol）和乙醇（25L），在常温下搅拌使之完全溶解。将硼氢化钠（0.378kg，10mol）分五批、每批间隔30分钟，在搅拌下加入上述溶液中。加料完毕后继续在常温下搅拌2小时。反应结束后，加入50L水，并搅拌，用浓盐酸调节pH至7后过滤并收集析出的固体。将滤液浓缩至50L后再过滤一次并收集固体。两批固体合并后干燥，得到利卡西平（外消旋）固体（10,11-二氢-10-羟基卡马西平）2.42kg。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  10,11-二氢-10-羟基卡马西平 在 过氧乙酸 、 potassium dichromate 、 氢气 作用下， 以 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 1.0h， 以90%的产率得到奥卡西平
  参考文献：
  名称：

  卡马西平衍生物具有P2X4受体阻断活性

  摘要：

  P2受体亚型P2X4（一种ATP激活的阳离子通道受体）的拮抗剂作为治疗神经性疼痛和其他炎症性疾病的新型药物具有潜力。在本研究中，设计，合成了一系列47种卡马西平衍生物，包括32种新化合物，并将其评估为P2X4受体拮抗剂。确定了它们在稳定转染了人类P2X4受体的1321N1星形细胞瘤细胞中抑制ATP诱导的钙内流的能力。此外，还针对选定的衍生物研究了物种选择性（人，大鼠，小鼠）和受体亚型选择性（P2X4与P2X1、2、3、7）。表现出P2X4抑制变构机制的本系列中最有效的化合物是N，N-二异丙基-5 H-dibenz [ b，f ] azepine -5-carboxamide（34，IC 50为3.44μM）。到目前为止，本研究扩展了关于P2X4受体拮抗剂的结构-活性关系的非常有限的知识。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2013.12.035
• 作为产物：
  描述：

  10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂革-10-酮 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 生成 10,11-二氢-10-羟基卡马西平
  参考文献：
  名称：

  COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS

  摘要：

  该发明涉及公式I和公式IA的化合物或其药用可接受盐，以及其多晶型、溶剂合物、对映体、立体异构体和水合物。包括有效量的公式I和公式IA化合物的药物组合物；以及用于口服、颊内、直肠、局部、经皮、经粘膜、静脉内、肠外给药、糖浆或注射的治疗或预防神经系统疾病的方法。这些组合物可用于治疗癫痫、躁郁症、三叉神经痛、注意缺陷多动障碍（ADHD）、精神分裂症、神经痛、癫痫发作、躁郁症、狂躁症、幻肢综合征、复杂性区域性疼痛综合征、阵发性极端疼痛综合征、神经肌痉挛、间歇性爆发障碍、边缘人格障碍、先天性肌张力过高症和创伤后应激障碍。

  公开号：

  US20160122332A1

文献信息

• [EN] ORAL MATRIX FORMULATIONS COMPRISING LICARBAZEPINE<br/>[FR] FORMULATIONS ORALES CONTENANT LICARBAZEPINE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2005092294A1

  公开（公告）日：2005-10-06

  The invention relates to pharmaceutical compositions comprising 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide (also referred to as 'licarbazepine') as drug substance.

  这项发明涉及含有10,11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b,f]氮杂董酰胺（也称为“利卡巴嗪”）作为药物成分的药物组合物。
• 一种抗癫痫药物醋酸艾司利卡西平的制备方法
  申请人：杭州述康生物技术有限公司

  公开号：CN106938986A

  公开（公告）日：2017-07-11

  本发明提供了一种抗癫痫药物醋酸艾司利卡西平的制备方法。本方法以奥卡西平为起始原料，经过还原和乙酰化反应后得到外消旋的醋酸利卡西平，然后连续通过脂肪酶水解和光延反应将外消旋混合物中醋酸艾司利卡西平的对映异构体全部转化为醋酸艾司利卡西平。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF (S)-(+)- OR (R)-(-)-10-HYDROXY DIHYDRODIBENZ[B,F]AZEPINES BY ENANTIOSELECTIVE REDUCTION OF 10,11-DIHYDRO-10-OXO-5H-DIBENZ[B,F]AZEPINES AND POLYMORPHS THEREOF
  申请人：Biswas Sujay

  公开号：US20130345198A1

  公开（公告）日：2013-12-26

  The present invention provides a novel process for the preparation of substituted optically pure (S)-(+)- or (R)-(−)-10-hydroxy-dihydrodibenz[b,f]azepines or derivatives thereof, starting from 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepines using boronate esters or their derivatives. The present invention also provides use of thus prepared (S)-(+)- or (R)-(−)-10-hydroxy-dihydrodibenz[b,f]azepines for the preparation of their ester such as (S)-(−)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide or (R)-(+)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide. The present invention also provides novel solid state crystalline forms J 1 , J 2 , J 3 , J 4 and amorphous form of eslicarbazepine and the process for the preparation thereof. Also, the present invention provides novel solid state crystalline form and amorphous form of eslicarbazepine acetate and the process for the preparation thereof. The novel solid state forms of eslicarbazepine are useful for the preparation of derivatives of eslicarbazepine such as eslicarbazepine acetate.

  本发明提供了一种新颖的方法，用于从10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂环己烯起始，利用硼酸酯或其衍生物制备取代的光学纯(S)-(+)-或(R)-(-)-10-羟基-二氢二苯并[b,f]氮杂环己烯或其衍生物。本发明还提供了利用这样制备的(S)-(+)-或(R)-(-)-10-羟基-二氢二苯并[b,f]氮杂环己烯制备它们的酯，如(S)-(-)-10-乙酰氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂环己烯-5-羧酰胺或(R)-(+)-10-乙酰氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂环己烯-5-羧酰胺。本发明还提供了新颖的固态结晶形式J1、J2、J3、J4和eslicarbazepine的非晶态形式及其制备方法。此外，本发明提供了eslicarbazepine乙酸盐的新颖固态结晶形式和非晶态形式以及其制备方法。eslicarbazepine的新颖固态形式对于制备eslicarbazepine乙酸盐等eslicarbazepine的衍生物非常有用。
• PROCESS FOR THE PREPARATION AND PURIFICATION OF ESLICARBAZEPINE ACETATE AND INTERMEDIATES THEREOF
  申请人：Hirpara Ketan

  公开号：US20150065704A1

  公开（公告）日：2015-03-05

  The present invention provides a novel process for the preparation of 10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamide, commonly known as oxcarbazepine, which is a medicament and a useful intermediate in the preparation of eslicarbazepine acetate. The present invention further provides a process for the preparation and purification of eslicarbazepine acetate.

  本发明提供了一种新颖的制备10-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚-5-甲酰胺，通常称为奥卡西平（oxcarbazepine）的方法，该化合物是一种药物，也是制备艾司卡西平乙酸酯的有用中间体。本发明还提供了一种制备和纯化艾司卡西平乙酸酯的方法。
• [EN] ENANTIOSELECTIVE PROCESS FOR THE PREPARATION OF BOTH ENANTIOMERS OF 10,11-DIHYDRO-10-HYDROXY-5H-DIBENZ [b,f]AZEPINE-5-CARBOXAMIDE AND NEW CRYSTAL FORMS THEREOF<br/>[FR] PROCEDE ENANTIOSELECTIF DESTINE A LA PREPARATION D'ENANTIOMERES DE 10,11-DIHYDRO-10-HYDROXY-5H-DIBENZ [B,F]AZEPINE-5-CARBOXAMIDE ET DE NOUVELLES FORMES CRISTALLINES DE CEUX-CI
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2004031155A1

  公开（公告）日：2004-04-15

  The invention relates to a novel process for the manufacture of substituted enantiopure 10hydroxy-­dihydrodibenz[b,f]azepines (la), (lb) wherein each of R1 and R2, independently, are hydrogen, halogen, amino or nitro; and each of R3 and R4, independently, are hydrogen or C1-C6alkyl; by transfer hydrogenation of 10-oxo-dihydrodibenz[b,f]azepines; and to novel catalysts of formula (III'a) and (III'b) wherein M is Ru, Rh, Ir, Fe, Co or Ni; L1 is hydrogen; L2 represents an aryl or aryl-aliphatic residue; and the further radicals have the meanings as defined herein; and to new crystal forms of both enantiomers of 10,11-dihydro-10 hydroxy-5Hdibenz[b,f]azepine-5-carboxamide, obtainable by the new processes, their usage in the production of pharmaceutical preparations, new pharmaceutical preparations comprising these new crystal forms and/or the use of these new crystal forms in the treatment of disorders such as epilepsy, or in the production of pharmaceutical formulations which are suitable for this treatment.

  该发明涉及一种新型工艺，用于制备取代的对映纯10-羟基-二氢二苯并[b,f]氮杂环己烯(la)、(lb)，其中R1和R2中的每一个独立地是氢、卤素、氨基或硝基；R3和R4中的每一个独立地是氢或C1-C6烷基；通过对10-氧代二氢二苯并[b,f]氮杂环己烯的转移氢化；以及新型催化剂的公式(III'a)和(III'b)，其中M为Ru、Rh、Ir、Fe、Co或Ni；L1为氢；L2代表芳基或芳基-脂肪残基；以及进一步的基团具有本文中定义的含义；以及通过新工艺获得的10,11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b,f]氮杂环己烯-5-羧酰胺的两个对映体的新晶型，其在制药制剂的生产中的用途，包括这些新晶型的新药物制剂以及这些新晶型在治疗癫痫等疾病或用于制备适用于该治疗的药物配方中的用途。