泊沙康唑 | 171228-49-2

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 其它抗生素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 泊沙康唑
• 中文别名: 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪
• 英文名称: posaconazote
• 英文别名: Posaconazole；POS；noxafil；4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-difluorophenyl)-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)oxolan-3-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-2-[(2S,3S)-2-hydroxypentan-3-yl]-1,2,4-triazol-3-one；PCZ；4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-difluorophenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3-furanyl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl] phenyl]-2-[(1S,2S)-1-ethyl-2-hydroxypropyl] -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one；Sch 56592
• CAS: 171228-49-2
• 化学式: C₃₇H₄₂F₂N₈O₄
• 分子量: 700.788
• InChiKey: RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N

物化性质

• 熔点：
  170-1720C
• 沸点：
  850.7±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.36±0.1 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  9℃
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）
• 颜色/状态：
  White solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  51
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  11

ADMET

代谢

泊沙康唑主要作为母化合物在血浆中循环。在循环中的代谢物中，大多数是通过UDP葡萄糖苷酸化（第二相酶）形成的葡萄糖苷酸结合物。泊沙康唑没有主要的循环氧化代谢物（由CYP450酶介导）。在尿液和粪便中排出的代谢物约占给药放射性标记剂量的17%。

Posaconazole primarily circulates as the parent compound in plasma. Of the circulating metabolites, the majority are glucuronide conjugates formed via UDP glucuronidation (phase 2 enzymes). Posaconazole does not have any major circulating oxidative (CYP450 mediated) metabolites. The excreted metabolites in urine and feces account for ~17% of the administered radiolabeled dose.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

血清转氨酶水平短暂升高发生在2%至12%的使用泊沙康唑的患者中。这些升高通常是轻微的、无症状的，并且是自限性的，很少需要停药。临床上明显的肝毒性非常罕见。产品标签中提到了在泊沙康唑治疗期间出现黄疸和肝炎的情况，但提供的临床细节信息很少。

Transient elevations in serum aminotransferase levels occur in 2% to 12% of patients on posaconazole. These elevations are usually mild, asymptomatic and self-limited and rarely require discontinuation of the medication. Clinically apparent hepatotoxicity is very rare. Instances of jaundice and hepatitis during posaconazole therapy are mentioned in the product label, but little information was provided on clinical details.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：泊沙康唑

Compound:posaconazole

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：模糊的 DILI 关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

泊沙康唑的中位达峰时间大约为3到5小时。

Posaconazole is absorbed with a median Tmax of approximately 3 to 5 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

尿液和粪便中排出的代谢物约占给药放射性标记剂量的~17%。

The excreted metabolites in urine and feces account for ~17% of the administered radiolabeled dose.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

1774升

1774 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

32 升/小时 51 升/小时 [空腹状态下单次悬浮剂给药 200 毫克] 21 升/小时 [非脂肪餐后单次悬浮剂给药 200 毫克] 14 升/小时 [高脂肪餐后单次悬浮剂给药 200 毫克] 91 升/小时 [空腹状态下单次悬浮剂给药 400 毫克] 43 升/小时 [与液态营养补充剂（14 克脂肪）一起单次悬浮剂给药 400 毫克]

32 L/hr 51 L/hr [Single-Dose Suspension Administration of 200 mg, fasted] 21 L/hr [Single-Dose Suspension Administration of 200 mg, nonfat meal] 14 L/hr [Single-Dose Suspension Administration of 200 mg, high fat meal] 91 L/hr [Single-Dose Suspension Administration of 400 mg, fasted] 43 L/hr [Single-Dose Suspension Administration of 400 mg with liquid nutritional supplement (14 g fat)]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

口服泊沙康唑给药后在粒细胞减少感染小鼠中的动力学和蛋白结合进行了研究。在研究的16倍剂量范围内，峰浓度和从0小时到无穷大的药时曲线下面积（AUC）呈非线性。血清药物消除半衰期范围从12.0到17.7小时。

Kinetics and protein binding following oral posaconazole dosing were performed in neutropenic infected mice. Peak levels and AUC from 0 hr to infinity values were nonlinear over the 16-fold dose range studied. Serum drug elimination half-life ranged from 12.0 to 17.7 hr

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  F,T
• 安全说明：
  S61
• 危险类别码：
  R11,R23/24/25,R39/23/24/25
• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  UN1230 - class 3 - PG 2 - Methanol, solution
• RTECS号：
  XZ5481020
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20°C 冰箱

制备方法与用途

概述

泊沙康唑能够有效预防侵袭性真菌感染，尽管其注射剂型已于2014年3月获得FDA批准上市，但其作为主要预防用药的地位仍未改变。棘白素类药物（如卡泊芬净、阿尼芬净和米卡芬净）的抗真菌谱相对较窄，主要用于治疗念珠菌感染，并以其良好的疗效及显著的安全性优势著称；然而，它们非口服剂型的限制也较为明显。多烯类药物（例如两性霉素B及其脂质体），尽管曾经是深部真菌感染治疗的标准用药，但其地位已有所下降，这主要归因于它们较为明显的不良反应。

作用机制

泊沙康唑通过抑制麦角固醇的生物合成而发挥抗真菌活性。作为真菌细胞膜结构完整性和一些膜相关性蛋白功能所必需的重要成分以及真菌细胞周期中不可或缺的微量物质，麦角固醇的重要性不言而喻。泊沙康唑通过抑制真菌色素P45014α-去甲基酶，导致14α-甲基固醇等物质堆积，从而阻碍麦角固醇的合成，其受阻程度与试验菌株的敏感性和泊沙康唑的剂量相关。白色念珠菌的突变株由于14α-去甲基酶的变异而对伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑产生耐药性，但依然对泊沙康唑保持敏感性；此外，泊沙康唑抑制烟曲霉菌和黄曲霉菌甾醇生物合成的效果优于伊曲康唑。

适应症

适用于两性霉素B或伊曲康唑难治的侵袭性曲霉病患者，或因无法耐受上述药物治疗而需寻找替代疗法的患者。

药理作用

泊沙康唑是由伊曲康唑衍生而来，并正在进行Ⅲ期临床试验。其药理活性与唑类药物类似，但相比伊曲康唑，其抑制固醇C14脱甲基的作用更强，尤其是针对曲霉感染。

药代动力学

有关剂量和给药方案的研究显示，泊沙康唑的吸收速度和消除速度符合单室模型。口服混悬剂不同剂量间的相对生物利用度存在显著差异；分次使用（每12小时或每6小时一次）能够显著提高生物利用度，且其蛋白结合率高达98%-99%。相较于片剂，混悬剂的生物利用度有所提升，并且食物可以明显加快药物吸收速度和程度。一项关于肾功能异常对药动学影响的研究表明，泊沙康唑不受血液透析的影响，单剂量研究显示不同程度慢性肾脏疾病患者无需调整剂量，其半衰期约为25小时，主要通过肝脏代谢。

临床适应证及用法

临床上主要用于治疗曲霉病、接合菌病和镰刀菌病。研究表明泊沙康唑广泛有效地治疗暗色丝孢霉病，并提高皮炎外瓶霉感染者的生存率，且作用呈剂量依赖性。作为二线用药时，对两性霉素B或伊曲康唑耐药的侵袭性曲霉病的有效率为44%-78%，对接合菌感染的有效率为71%。该药物为口服混悬剂，推荐剂量为200毫克，每日四次随餐服用七至十天后维持此剂量，或者改为每日两次400毫克口服。七至十天内可达到稳态血药浓度。

不良反应

泊沙康唑的常见不良反应包括：

• 发生率≥10%：贫血（10%）、血小板减少症（14%）
• 消化系统：腹痛（11%）、便秘（10%）、腹泻（29%）、恶心（27%）、呕吐（13%）
• 全身反应：虚弱（10%）、寒意（10%）、粘膜炎症（14%）、周边水肿（16%）、发热（28%）
• 代谢与营养失调：低钾血症（22%）、低镁血症（10%）、头痛（14%）、咳嗽（17%）、鼻出血（14%）
• 皮肤和皮下组织：皮疹（16%）
• 心血管系统：高血压（11%）

发生率＞25%的不良反应主要集中在消化系统（腹泻、恶心）及全身反应（发热）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  泊沙康唑 在 氯化亚砜 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 以13.35%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  一种泊沙康唑氯代杂质及其制备方法和用途

  摘要：

  本申请公开了一种泊沙康唑氯代杂质，其结构式如式(Ⅰ)所示。此外，还公开了该氯代杂质的制备方法，包括以泊沙康唑为原料，在有机溶剂中，加热条件下，经亲核取代反应得到泊沙康唑氯代杂质。本申请所制得的泊沙康唑氯代杂质纯度可达95％以上，可作为对照品用于质量研究中。

  公开号：

  CN109053708A
• 作为产物：
  描述：

  在 四丁基氟化铵 、 水 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 以80%的产率得到泊沙康唑
  参考文献：
  名称：

  泊沙康唑的制备方法

  摘要：

  本发明公开如式所示可以作为抗真菌药泊沙康唑(Posaconazo le)的制备方法。本发明的第一种制备方法是：采用化合物1为原料，经氨基保护得到化合物2，醇3在碱存在下与磺酰化试剂反应保护羟基得到化合物4，中间体2与三唑4在强碱条件下反应得到中间体5，然后在有机碱条件下与甲酰肼衍生物6缩合环化得到泊沙康唑关键中间体化合物7，经脱除保护基R2得到泊沙康唑；本发明的第二种制备方法是：将化合物2与化合物6在有机碱存在下发生环化反应得到化合物8，然后化合物8与化合物4在强碱作用下发生亲核取代反应得到化合物7，经脱除保护基R2得到泊沙康唑。

  公开号：

  CN106632284A

文献信息

• [EN] A PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF POSACONAZOLE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE FABRICATION DE POSACONAZOLE
  申请人：METROCHEM API PVT LTD

  公开号：WO2019077627A1

  公开（公告）日：2019-04-25

  The present invention discloses an improved process for the manufacture of Posaconazole, an anti-fungal agent belonging to the category of substituted Tetrahydrofuran Triazole compound. The present invention further describes preparation of formula A and formula B, the key intermediates in the preparation of Posaconazole. The invention also discloses novel intermediates that are useful in the synthesis of Posaconazole.

  本发明公开了一种改进的制备波沙康唑的方法，波沙康唑是一种属于替代四氢呋喃三唑化合物类别的抗真菌药物。本发明进一步描述了制备波沙康唑的关键中间体方程式A和方程式B的方法。该发明还公开了在波沙康唑合成中有用的新型中间体。
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF FUNGAL INFECTIONS<br/>[FR] COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS DE TRAITEMENT D'INFECTIONS FONGIQUES
  申请人：CELLIX BIO PRIVATE LTD

  公开号：WO2018096497A1

  公开（公告）日：2018-05-31

  The invention relates to the compounds or its pharmaceutical acceptable polymorphs, solvates, enantiomers, stereoisomers and hydrates thereof. The pharmaceutical compositions comprising an effective amount of compounds of formula I, formula II, formula III, formula IV, formula V, formula VI, formula VII, formula VIII, formula IX or Formula X and, the methods for the treatment of fungal infections may be formulated for oral, buccal, rectal, topical, transdermal, transmucosal, lozenge, spray, intravenous, oral solution, buccal mucosal layer tablet, parenteral administration, syrup, or injection. Such compositions may be used to treatment of fungal infections.

  该发明涉及化合物或其药用可接受的多型体、溶剂合物、对映体、立体异构体及其水合物。包括有效量的I式、II式、III式、IV式、V式、VI式、VII式、VIII式、IX式或X式化合物的药物组合物，以及用于治疗真菌感染的方法可以制备为口服、颊部、直肠、局部、经皮、经粘膜、含片、喷雾、静脉注射、口服溶液、颊粘膜层片剂、肠外给药、糖浆或注射剂。这些组合物可用于治疗真菌感染。
• Posaconazole derivative, pharmaceutical composition and use thereof
  申请人：WUHAN LL SCIENCE AND TECHNOLOGY DEVELOPMENT CO., LTD.

  公开号：US10517867B2

  公开（公告）日：2019-12-31

  The present disclosure provides a posaconazole derivative, a pharmaceutical composition and use thereof, which specifically include a compound represented by the following formula (I), a racemate, stereoisomer, tautomer, oxynitride, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: The compounds of the present disclosure have strong antifungal activity, high safety, and good water solubility, without the need for the addition of a cosolvent (such as hydroxypropyl-β-cyclodextrin, sulfobutyl ether-β-cyclodextrin, and the like) with potential safety risks. Furthermore, the formulation process of the compound could have less difficulty and less cost, and therefore can be used to prepare improved antifungal drugs.

  本公开提供一种泊沙康唑衍生物、药物组合物及其用途，具体包括下式（I）所代表的化合物，其外消旋体、立体异构体、互变异构体、氧氮化物或其药学上可接受的盐： 本公开的化合物具有强大的抗真菌活性、高安全性和良好的水溶性，无需添加共溶剂（如羟丙基-β-环糊精、磺基丁醚-β-环糊精等），避免潜在的安全风险。此外，该化合物的配方过程可能更加简单且成本更低，因此可用于制备改良的抗真菌药物。
• 泊沙康唑衍生物、合成和在长效制剂中的用途
  申请人：陕西合成药业股份有限公司

  公开号：CN106432338A

  公开（公告）日：2017-02-22

  本发明涉及泊沙康唑衍生物、合成和在长效制剂中的用途。本发明涉及式（）化合物及其盐、N-氧化物、季铵和立体异构体，其中R1—R8按权利要求书中定义。本发明还涉及制备式（）化合物的中间体和方法。本发明还涉及式（）化合物作为药物的用途，特别是用于预防或治疗真菌感染。
• 一种泊沙康唑衍生物、药物组合物以及其用途
  申请人：北京国鸿生物医药科技有限公司

  公开号：CN110156763B

  公开（公告）日：2021-03-23

  本发明提供了一种如通式(Ⅰ)所示的泊沙康唑衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，本发明还提供了包含其的药物组合物以及所述衍生物、药物组合物的用途。本发明提供的泊沙康唑衍生物及其药物组合物可有效改善泊沙康唑的水溶性问题，溶解度可大幅提高，水溶液的稳定性良好，还具有优异的口服生物利用度和药代动力学性质，而且还具备优异的抗菌活性。