波生坦中间体(I) | 150728-13-5

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物 - 嘧啶类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 波生坦中间体(I)
• 中文别名: 4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶；4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-双嘧啶；4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-联嘧啶；波生坦中间体1
• 英文名称: 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2,2'-bipyrimidine
• 英文别名: 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-pyrimidine；4,6-dichloro-5-(o-methoxyphenoxy)-2,2’-bipyrimidine；4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-[2,2']-bipyrimidine；4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2,2'-dipyrimidine；4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)[2,2]bipyrimidinyl；4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2,2'bipyrimidine；4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidine
• CAS: 150728-13-5
• 化学式: C₁₅H₁₀Cl₂N₄O₂
• 分子量: 349.176
• InChiKey: IZGOBGVYADHVKH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  157.0 to 161.0 °C
• 沸点：
  520.7±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.418±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.07
• 拓扑面积：
  70
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 海关编码：
  2933599090
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

应用

4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶可用作有机合成中间体和医药中间体，主要用于实验室研发过程和化工生产过程中。

制备 1. 2-卤代丙二酸二乙酯(a)的制备

在100L反应釜中，加入64L 1,2-二氯乙烷、6.4KG丙二酸二乙酯、11KG苯磺酸，最后加入5.4KG NCS。升温至60-80℃反应5-8小时后减压蒸出1,2-二氯乙烷。再加入30L水搅拌分液，将水层用1,2-二氯乙烷提取三次（每次20L），合并有机相用水洗一次（10L）。然后加入6KG无水硫酸钠干燥，反应完成后过滤、减压蒸干得淡黄色液体7.24KG。收率93%。

2. 2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯(b)的制备

在50L反应釜中，加入25L乙腈和3.5KG碳酸钠，滴加愈创木酚2.73KG。然后以相同方式滴加4.27KG 2-卤代丙二酸二乙酯（用5L乙腈溶液）。控制温度60-80℃反应过夜后冷却、离心浓缩至干，再加入10L水搅拌静置分层，将水相再用1,2-二氯乙烷提取一次。合并有机相用水洗一次，干燥，减压浓缩得5.59KG产品。收率90%。

3. 5-(2-甲氧基苯氧基)[2，2’-双嘧啶]-4，6(1H，5H)-二酮(c)的制备

在50L反应釜中加入35升乙醇、400G乙醇钠和1.5KG 2-氰基嘧啶。升温至50-60℃过夜后加入苯磺酸铵2.55KG，加热回流反应5-8小时。分批加入氢氧化钠1.73KG搅拌30-50分钟。滴加3.41KG 2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯的5L乙醇溶液并回流反应5-7小时后，再用水溶解固体，加入盐酸调节pH至3-4析出固体离心洗涤滤饼烘干得产品3.83KG。收率85%（以2-氰基嘧啶计）。

4. 4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-二嘧啶(d)的制备

在20L反应釜中加入15L三氯氧磷、3KG 5-(2-甲氧基苯氧基)[2，2’-双嘧啶]-4，6(1H，5H)-二酮和2KG N，N-二甲基苯胺。升温至80-100℃反应6-8小时后减压蒸出剩余的三氯氧磷。将剩余物加到大量碎冰中，进行甲苯提取、水洗并浓缩干燥得粗品，用甲醇重结晶获得浅棕色固体3KG纯度99%Min(HPLC)，收率89.4%。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  4,6-二羟基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)嘧啶	5-(2-methoxyphenoxy)[2,2]-bipyrimidinyldiol	329923-15-1	C15H12N4O4	312.285

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	2-{6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)pyrimidin-4-yloxy}-ethanol	184779-15-5	C17H15ClN4O4	374.783
  ——	4-(2-tert-butoxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-6-chloro-2,2'-bipyrimidine	1177447-87-8	C21H23ClN4O4	430.891
  ——	Ethanesulfonic acid [6-chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amide	556797-26-3	C17H16ClN5O4S	421.864
  ——	6-chloro-N-(ethylsulfamoyl)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidin-4-amine	441797-65-5	C17H17ClN6O4S	436.879
  ——	n-Propanesulfonic acid [6-chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amide	556797-28-5	C18H18ClN5O4S	435.891
  ——	N-(butylsulfamoyl)-6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidin-4-amine	441797-66-6	C19H21ClN6O4S	464.933
  ——	N-(benzylsulfamoyl)-6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidin-4-amine	441797-56-4	C22H19ClN6O4S	498.95
  ——	N-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)pyrimidin-4-yl]-1-phenylmethanesulfonamide	403604-80-8	C22H18ClN5O4S	483.935
  ——	(E)-N-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)pyrimidin-4-yl]-2-phenylethenesulfonamide	351019-39-1	C23H18ClN5O4S	495.946
  ——	N-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)pyrimidin-4-yl]-2-phenylethanesulfonamide	218601-21-9	C23H20ClN5O4S	497.962

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  波生坦中间体(I) 在 四丁基溴化铵 、 4-甲基苯磺酸吡啶 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 46.5h， 生成 波生坦
  参考文献：
  名称：

  利用乙二醇单-THP 醚简洁合成波生坦

  摘要：

  摘要 开发了一种用于治疗肺动脉高压（PAH）的非肽类口服活性双内皮素（ET-1A/B）受体拮抗剂波生坦的简洁合成方法。我们通过使用酸不稳定的四氢吡喃 (THP) 保护的乙二醇开发了一种新的简洁的波生坦合成路线。THP 基团优于先前已知的用于波生坦合成的保护基团，因为它提供了干净和定量的脱保护。波生坦通过两条平行的反应途径构建，但通过途径6获得更好的产物收率。在温和的酸性条件下实现THP醚的脱保护得到波生坦。图形概要

  DOI：

  10.1080/00397911.2014.904881
• 作为产物：
  描述：

  甲基2-嘧啶甲亚氨酸酯 在 sodium ethanolate 、 氯化铵 、 sodium hydroxide 、 三氯氧磷 作用下， 以 甲醇 、 水 、 甲苯 为溶剂， 生成 波生坦中间体(I)
  参考文献：
  名称：

  改进的波生坦一水合物的大规模合成

  摘要：

  K. Rajasekhara Raju、B. Shankar Reddy、YS Somannavar、BK Sinha、PN Kishore Babu 和 K. Mohana Raju 化学研发，Aurobindo Pharma Ltd，调查编号 71 和 72，Indrakaran (V)，Sangareddy (M) , Medal District 502329, Telangana, India Synthetic Polymer Laboratory, Department of Polymer Science and Technology, Sri Krishnadevaraya University, Anantapur 515055, Andhra Pradesh, India

  DOI：

  10.1080/00304948.2016.1234826

文献信息

• Synthesis and Structure-Activity Relationships in a Series of Ethenesulfonamide Derivatives, a Novel Class of Endothelin Receptor Antagonists.
  作者：Hironori HARADA、Jun-ichi KAZAMI、Susumu WATANUKI、Ryuji TSUZUKI、Katsumi SUDOH、Akira FUJIMORI、Tatsuhiro TOKUNAGA、Akihiro TANAKA、Shin-ichi TSUKAMOTO、Isao YANAGISAWA

  DOI：10.1248/cpb.49.1593

  日期：——

  2-arylethenesulfonamide derivatives, a novel class of ETA-selective endothelin (ET) receptor antagonists, including the compounds 1a, b. Compound 1a showed excellent oral antagonistic activities and pharmacokinetic profiles, and the monopotassium salt of 1 (YM-598 monopotassium) is in clinical trials. In this paper, we wish to report the investigation of the further details of structure-activity relationships (SARs)

  在先前的论文中，我们描述了一系列2-芳基磺酰胺衍生物，这是一类新型的ETA-选择性内皮素（ET）受体拮抗剂，包括化合物1a，b。化合物1a具有出色的口服拮抗活性和药代动力学特征，单钾盐1（YM-598单钾盐）正在临床试验中。在本文中，我们希望报告对1a中的2-苯基乙烯磺酰胺区域的构效关系（SAR）的进一步研究。发现1a中苯基的2位，4位和6位的甲基取代导致发现ET（A）/ ET（B）混合拮抗剂（6s），IC50为2.2 nM。 ET（A）受体。
• Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
  申请人：——

  公开号：US20040102464A1

  公开（公告）日：2004-05-27

  The invention relates to novel aryl-alkane-sulfonamides and their use as active ingredients in the preparation of pharmaceutical compositions. The invention also concerns related aspects including processes for the preparation of the compounds, pharmaceutical compositions containing one or more of those compounds and especially their use as endothelin receptor antagonists.

  这项发明涉及新型芳基-烷基-磺酰胺及其在制备药物组合物中作为活性成分的用途。该发明还涉及相关方面，包括制备这些化合物的过程、含有其中一种或多种化合物的药物组合物，特别是它们作为内皮素受体拮抗剂的用途。
• The use of sulfonylamido pyrimidines incorporating an unsaturated side chain as endothelin receptor antagonists
  作者：Martin H Bolli、Christoph Boss、Martine Clozel、Walter Fischli、Patrick Hess、Thomas Weller

  DOI：10.1016/s0960-894x(02)01084-3

  日期：2003.3

  A series of compounds structurally related to bosentan 1 featuring an unsaturated side chain at position 6 of the core pyrimidine have been studied for their potential to block the ET(A) and ET(B) receptor. Incorporation of a 2-butyne-1,4-diol linker bearing a pyridyl carbamoyl moiety led to in vitro highly potent endothelin receptor antagonists (e.g., 70 and 75). The propargyl derivative 26 significantly

  研究了一系列与波生丹1结构相关的化合物，这些化合物在嘧啶核的6位上具有不饱和侧链，具有阻断ET（A）和ET（B）受体的潜力。掺入带有吡啶基氨基甲酰基部分的2-丁炔-1，4-二醇接头导致体外高效的内皮素受体拮抗剂（例如70和75）。在高血压盐敏感性Dahl大鼠的体内模型研究中，炔丙基衍生物26显着降低了血压。
• Butyne diol derivatives
  申请人：——

  公开号：US20030087920A1

  公开（公告）日：2003-05-08

  The present invention relates to novel butyne diol derivatives of the general formula I and their use as active ingredients in the preparation of pharmaceutical compositions. The invention also concerns related aspects including processes for the preparation of the compounds, pharmaceutical compositions containing one or more compounds of the general formula I and especially their use as endothelin receptor antagonists.

  本发明涉及一般式I的新型丁炔二醇衍生物及其在制备药物组合物中作为活性成分的用途。该发明还涉及相关方面，包括制备化合物的过程、含有一种或多种一般式I化合物的药物组合物，特别是它们作为内皮素受体拮抗剂的用途。
• Evaluation of<i>tert</i>-Butyl Isosteres: Case Studies of Physicochemical and Pharmacokinetic Properties, Efficacies, and Activities
  作者：Matthias V. Westphal、Bernd T. Wolfstädter、Jean-Marc Plancher、John Gatfield、Erick M. Carreira

  DOI：10.1002/cmdc.201402502

  日期：2015.3

  bioactive compounds is often accompanied by unwanted property modulation, such as increased lipophilicity and decreased metabolic stability. Several alternative substituents are available for the drug discovery process. Herein, physicochemical data of two series of drug analogues of bosentan and vercirnon are documented as part of a comparative study of tert‐butyl, pentafluorosulfanyl, trifluoromethyl

  的叔丁基组是在药物化学中常见的基序。将其掺入生物活性化合物中通常伴随有不希望的性质调节，例如增加的亲脂性和降低的代谢稳定性。几种替代取代基可用于药物发现过程。在此，作为叔丁基，五氟硫烷基，三氟甲基，双环[1.1.1]戊基和环丙基-三氟甲基取代基的比较研究的一部分，记录了波生坦和韦西农的两个系列药物类似物的理化数据。