泽布替尼 | 1691249-45-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 泽布替尼
• 中文别名: 赞鲁替尼；赞布替尼；BTK抑制剂
• 英文名称: zanubrutinib
• 英文别名: Brukinsa；(S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide；BGB-3111；Zanubrutinib；(7S)-2-(4-phenoxyphenyl)-7-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
• CAS: 1691249-45-2
• 化学式: C₂₇H₂₉N₅O₃
• 分子量: 471.559
• InChiKey: RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N

物化性质

• 沸点：
  713.4±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:99.67(最大浓度 mg/mL);211.36(最大浓度 mM)DMF:10.0(最大浓度 mg/mL);21.21(最大浓度 mM)DMF:PBS ( pH 7.2) (1:5):0.16(最大浓度 mg/mL);0.34(最大浓度 mM)乙醇:33.33(最大浓度 mg/mL);70.68(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

zanubrutinib主要经CYP3A4代谢。它的代谢物尚未被表征。

Zanubrutinib is predominantly metabolized by CYP3A4. Its metabolites have not been characterized.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

zanubrutinib 过量的数据有限。

There is limited data on zanubrutinib overdose.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在zanubrutinib用于套细胞淋巴瘤患者的上市前临床试验中，肝功能检测异常虽然常见，但通常较轻。28%的患者出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，24%的患者出现胆红素水平升高，但超过正常上限5倍的情况不到1%。在这些入组超过600名患者的试验中，没有出现临床明显的肝损伤、因肝损伤而早期停止治疗或与肝脏相关的死亡报告。尽管如此，其他布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼）已与罕见的急性肝损伤病例相关，包括急性肝衰竭。使用这些药物，肝损伤发病的潜伏期从几周到9个月不等。损伤通常是肝细胞型的，免疫学特征不常见。虽然损伤模式是肝细胞型的，但病程与急性肝炎样损伤不同，更类似于急性肝细胞坏死，早期出现肝衰竭。其他布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂还与多例乙型肝炎病毒再激活相关，这种再激活可能是严重的，并且与致命的后果有关。

In the prelicensure clinical trials of zanubrutinib in patients with mantle cell lymphoma, liver test abnormalities were frequent although usually mild. ALT elevations arose in 28% and bilirubin levels in 24% of subjects, but were above 5 times the upper limit of normal (ULN) in less than 1%. In these trials that enrolled over 600 patients, there were no reports of clinically apparent liver injury, early discontinuations because of liver injury or liver related deaths. Nonetheless, other Bruton’s kinase inhibitors (ibrutinib, acalabrutinib) have been associated with rare cases of acute liver injury including acute liver failure. With those agents, the latency to onset of liver injury varied from several weeks to 9 months. The injury was typically hepatocellular and immunologic features were uncommon. While the pattern of injury was hepatocellular, the course was atypical of an acute hepatitis-like injury and more similar to acute hepatic necrosis with early onset of hepatic failure. Other Bruton’s kinase inhibitors have also been linked to several instances of reactivation of hepatitis B that can be severe and has been linked to fatal outcomes.

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

扎奴布替尼的血浆蛋白结合率大约为94%。

The plasma protein binding of zanubrutinib is approximately 94%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服zanubrutinib 160毫克每日两次和320毫克每日一次后，zanubrutinib稳态血药浓度的平均（%CV）分别为2,295（37%）ng·h/mL和2,180（41%）ng·h/mL。160毫克每日两次给药后的平均Cmax（%CV）为314（46%）ng/mL，320毫克每日一次给药后的平均Cmax为543（51%）ng/mL。zanubrutinib的Cmax和AUC随剂量成比例增加，重复给药后系统积累极少。中位Tmax为2小时。

Following oral administration of zanubrutinib 160 mg twice daily and 320 mg once daily, the mean (%CV) zanubrutinib steady-state concentrations were 2,295 (37%) ng·h/mL and 2,180 (41%) ng·h/mL, respectively. The mean Cmax (%CV) was 314 (46%) ng/mL following 160 mg twice daily and 543 (51%) ng/mL following 320 mg once daily. The Cmax and AUC of zanubrutinib increase in a dose-proportional manner and there is minimal systemic accumulation after repeated dosing. The median Tmax is 2 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

口服320毫克放射性标记的泽布替尼后，大约87%的剂量通过粪便排出，大约8%的剂量在尿液中回收，其中回收的药物中不到1%是未改变的母药。

Following oral administration of 320 mg radiolabelled zanubrutinib, approximately 87% of the dose was excreted in the feces and about 8% of the dose was recovered in the urine, where less than 1% of the recovered drug comprised of unchanged parent drug.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

几何平均（%CV）表观稳态分布容积是881（95%）升。血药比血浆比约为0.7至0.8。

The geometric mean (%CV) apparent steady-state Vd is 881 (95%) L. The blood-to­ plasma ratio is about 0.7 to 0.8.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

zanubrutinib的平均（%CV）表观口服清除率（CL/F）为182（37%）L/h。

The mean (%CV) apparent oral clearance (CL/F) of zanubrutinib is 182 (37%) L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Zanubrutinib (BGB-3111) 是一种有效的、特异的不可逆性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，仅对其他激酶如ITK、JAK3和EGFR有微弱的脱靶抑制效应。

靶点

Target	Value
BTK (Cell-free assay)

体外研究

在生化和细胞实验中，BGB-3111对BTK的选择性高于ibrutinib。在多种MCL和DLBCL细胞系中，BGB-3111能够抑制由BCR聚集诱导的BTK自身磷酸化、阻断下游PLC-γ2信号传导，并抑制细胞增殖。

体内研究

在临床前动物实验中，BGB-3111展现出良好的口服生物利用度，在组织中的暴露量高于ibrutinib，且对靶点的抑制作用更为完全。小鼠BTK占有率实验显示，BGB-3111可浓度依赖性地占据BTK，其在靶器官（如PBMC和脾脏）中与BTK的结合是ibrutinib的三倍以上。在REC-1 MCL和ABC亚型DLBCL (TMD-8) 异种移植瘤模型中，BGB-3111诱导了浓度依赖性的抗肿瘤效应，其效果优于ibrutinib。此外，在大鼠中的药物毒性分析表明，BGB-3111耐受良好，250 mg/kg/day的剂量并未达到最大耐受剂量。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	zanubrutinib	——	C27H29N5O3	471.559
  ——	2-(4-phenoxyphenyl)-7-(piperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide	1633350-04-5	C24H27N5O2	417.511

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  泽布替尼 、 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-(methylamino)ethyl)amino)isoindoline-1,3-dione monohydrochloride 以 乙醇 为溶剂， 反应 8.0h， 以17.7%的产率得到(7S)-7-(1-(3-((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethyl)(methyl)amino)propanoyl)piperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] DEGRADATION OF BRUTON'S TYROSINE KINASE (BTK) BY CONJUGATION OF BTK INIDBITORS WITH E3 LIGASE LIGAND AND METHODS OF USE
  [FR] DÉGRADATION DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON (BTK) PAR CONJUGAISON D'INHIBITEURS DE BTK AVEC UN LIGAND DE LIGASE E3 ET PROCÉDÉS D'UTILISATION

  摘要：

  本文披露了一种新型的双功能化合物，通过将BTK抑制剂部分与E3连接酶配体部分结合形成，其功能是将靶向蛋白质招募到E3泛素连接酶进行降解，并公开了其制备方法和用途。

  公开号：

  WO2021018018A1
• 作为产物：
  描述：

  3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑 在 盐酸 、 bis(1,5-cyclooctadiene)diiridium(I) dichloride 、 甲烷磺酸 、 C₂₉H₃₀FeNOP 、 氢气 、 碳酸氢钠 、 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 85.0~95.0 ℃ 、8.11 MPa 条件下， 反应 76.0h， 生成 泽布替尼
  参考文献：
  名称：

  吡唑并[1,5-a]嘧啶的高对映选择性 Ir 催化氢化用于合成 Zanubrutinib

  摘要：

  Ir/( R ) -t -Bu-FcPhox 复合物实现了吡唑并[1,5- a ]嘧啶高度对映选择性催化还原为 zanubrutinib。该手性产物在不对称转化中无需任何其他添加剂即可获得高达99% ee的手性产物，为zanubrutinib的不对称合成提供了新途径。

  DOI：

  10.1021/acs.joc.3c02446

文献信息

• [EN] FUSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES FUSIONNÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE PROTÉINE KINASE
  申请人：GUO YUNHANG

  公开号：WO2014173289A1

  公开（公告）日：2014-10-30

  The invention is fused heterocyclic compounds of formula (I), and salts thereof, compositions thereof, and methods of use therefor. In particular, disclosed herein are certain fused heterocyclic compounds that can be useful for inhibiting protein kinase, including Bruton's tyrosine kinase (Btk), and for treating disorders mediated thereby.

  该发明涉及式(I)的融合杂环化合物及其盐、组合物以及使用方法。具体地，在此披露了某些融合杂环化合物，可用于抑制蛋白激酶，包括布鲁顿酪氨酸激酶（Btk），并用于治疗由此介导的疾病。
• [EN] SUBSTITUTED 1H-IMIDAZO [1, 2-B] PYRAZOLE-3-CARBOXAMIDE AS BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] 1H-IMIDAZO[1, 2-B]PYRAZOLE-3-CARBOXAMIDE SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：UNIV HENAN NORMAL

  公开号：WO2022012550A1

  公开（公告）日：2022-01-20

  This application discloses a series of substituted 1H-imidazo [1, 2-b] pyrazole-3-carboxamide compounds represented by formula I as kinase inhibitors, in particular BTK (Bruton's Tyrosine Kinase) inhibitors, and the methods of making and using the same for the treatment of autoimmune disease, inflammatory disease, cancer and potentially allergies.

  该应用程序披露了一系列以式I表示的取代的1H-咪唑[1,2-b]吡唑-3-羧酰胺化合物，作为激酶抑制剂，特别是BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶）抑制剂，并且揭示了制备和使用这些化合物用于治疗自身免疫疾病、炎症性疾病、癌症和潜在过敏症的方法。
• 合成赞布替尼的新方法
  申请人：武汉九州钰民医药科技有限公司

  公开号：CN110845504A

  公开（公告）日：2020-02-28

  本发明涉及一种合成赞布替尼的新方法。本发明的合成路线反应步骤少，收率高，具有操作性良好，工艺简单等特点，而且不涉及低温反应，可有效实现产业化放大生产。
• [EN] USE OF A COMBINATION COMPRISING A BTK INHIBITOR FOR TREATING CANCERS<br/>[FR] UTILISATION D'UNE COMBINAISON COMPRENANT UN INHIBITEUR DE BTK POUR LE TRAITEMENT DE CANCERS
  申请人：BEIGENE LTD

  公开号：WO2018033135A1

  公开（公告）日：2018-02-22

  A method for the prevention, delay of progression or treatment of cancer in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a Btk inhibitor, particularly, (S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with an immune checkpoint inhibitor or a targeted therapy agent. A pharmaceutical combination comprising a Btk inhibitor, particularly, (S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with an immune checkpoint inhibitor or a targeted therapy agent.

  一种用于预防、延迟癌症进展或治疗受试者癌症的方法，包括向需要的受试者施用一种Btk抑制剂，特别是(S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide或其药学上可接受的盐，与免疫检查点抑制剂或靶向治疗药物结合使用。一种药物组合包括Btk抑制剂，特别是(S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide或其药学上可接受的盐，与免疫检查点抑制剂或靶向治疗药物结合使用。
• [EN] TREATMENT OF INDOLENT OR AGGRESSIVE B-CELL LYMPHOMAS USING A COMBINATION COMPRISING BTK INHIBITORS<br/>[FR] TRAITEMENT DE LYMPHOMES À CELLULES B INDOLENTES OU AGRESSIVES AU MOYEN D'UNE COMBINAISON COMPRENANT DES INHIBITEURS DE BTK
  申请人：BEIGENE SWITZERLAND GMBH

  公开号：WO2019108795A1

  公开（公告）日：2019-06-06

  Disclosed herein is a method for the prevention, delay of progression or treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas in an individual in need thereof, comprising administering a Btk inhibitor (in particularly (S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo-[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in combination with an anti-PD-1 antibody. The potent and selective BTK inhibitor in combination with the anti-PD-1 antibody have a manageable toxicity profile in patients with indolent and aggressive lymphomas.

  本文揭示了一种用于预防、延缓进展或治疗需要者体内的慢性或侵袭性B细胞淋巴瘤的方法，包括联合给予Btk抑制剂（特别是(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酰胺或其药用可接受的盐）和抗PD-1抗体。这种有效且选择性的BTK抑制剂与抗PD-1抗体结合在一起，在患有慢性和侵袭性淋巴瘤的患者中具有可管理的毒性特征。