洛非西定 | 31036-80-3

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗高血压病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 洛非西定
• 中文别名: 氯氧压定；2-[1-(2,6-二氯苯氧基)乙基]-4,5-二氢-IH-咪唑；2-(1-(2,6-二氯苯氧基)乙基)-4,5-二氢-1H-咪唑；2-[1-(2,6-二氯苯氧基)乙基]-2-咪唑啉
• 英文名称: lofexidine
• 英文别名: 2-[1-(2,6-dichlorophenoxy)ethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazole
• CAS: 31036-80-3
• 化学式: C₁₁H₁₂Cl₂N₂O
• 分子量: 259.135
• InChiKey: KSMAGQUYOIHWFS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  126-128°
• 沸点：
  421.5±35.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.39±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：62.5 mg/mL（241.19 mM）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  33.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

洛非昔丁的代谢率在人群中高度变异。它主要通过CYP2D6的活性代谢，在较小程度上通过CYP1A2和CYP2C19代谢。这些酶催化洛非昔丁的羟基化以及咪唑啉环的打开，形成N-(2-氨基乙基)-2-(2,6-二氯苯氧基)丙酰胺。这个代谢物被脱酰胺并形成2-(2,6-二氯苯氧基)丙酸和2,6-二氯酚。这三个主要代谢物都是无活性的。

Lofexidine metabolic ratio is highly variable among people. It is metabolized mainly by the activity of CYP2D6 and in a minor degree by CYP1A2 and CYP2C19. These enzymes catalyze the hydroxylation of lofexidine and the opening of imidazoline ring to form N-(2-aminoethyl)-2-(2,6-dichlorophenoxy)propanamide. This metabolite is deamidated and forms 2-(2,6-dichlorophenoxy) propionic acid and 2,6-dichlorophenol. These three main metabolites are inactive.

来源:DrugBank

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

哺乳期使用总结：目前没有关于在哺乳期间使用洛非西定的信息。洛非西定在化学和药理上与可乐定相关，可乐定在乳汁和哺乳婴儿体内达到高水平。尽管在哺乳期间使用洛非西定并未禁忌，但应谨慎使用，特别是在哺乳新生儿或早产儿时。可能更倾向于使用另一种药物，特别是在哺乳新生儿或早产儿时。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the use of lofexidine during breastfeeding. Lofexidine is chemically and pharmacologically related to clonidine, which reaches high levels in milk and in the breastfed infant. Although it is not contraindicated during breastfeeding, lofexidine should be used with caution during breastfeeding, especially while nursing a newborn or preterm infant. An alternate drug may be preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

洛非西定的蛋白质结合被确定为中等，它代表了大约55%的给药剂量。

The protein binding of lofexidine is determined to be moderate and it represents about 55% of the administered dose.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

洛非西定具有很好的口服生物利用度，口服给药后2-5小时达到血浆峰浓度。生物利用度注册值甚至高于72%。大约30%的洛非西定在首次通过肝脏时被代谢消耗。洛非西定在肠道中的吸收非常迅速地被再循环。口服0.8毫克洛非西定后，3小时达到最大剂量1.26纳克/毫升。

Lofexidine has a good oral bioavailability and the peak plasma concentration occurs after 2-5 hours of oral administration. The bioavailability is registered to be even higher than 72%. About 30% of the administered dose of lofexidine is lost during first-pass metabolism. The absorption is registered to be very rapidly recirculated in the gut. After oral administration of 0.8 mg of lofexidine, a maximal dose of 1.26 ng/ml is achieved after 3 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

洛非西定的消除主要通过肾脏系统，占给药剂量的94%，而通过粪便消除的比例仅为0.93%。从尿液中消除的剂量中，大约10%是未经改变的药物，5%由一级水解产物N-(2-氨基乙基)-2-(2,6-二氯苯氧基)丙酰胺构成。2,6-二氯苯酚占据了给药剂量的80%左右，是主要成分。

The elimination of lofexidine is primarily through the renal system and it represents 94% of the administered dose while elimination in feces corresponds to only 0.93%. From the eliminated dose in urine, about 10% is formed by unchanged drug and 5% is constituted by the first hydrolysis product N-(2-aminoethyl)-2-(2,6-dichlorophenoxy)propanamide. 2,6-dichlorophenol represents the majority of the administered dose by occupying about 80% of the administered dose.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

洛非西定有一个分布容积为300升，这表明它能够容易地分布到组织中。

Lofexidine has a volume of distribution of 300 L, indicating that it distributes readily into the tissues.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

静脉给药后的总消除清除率是17.6 L/h。

The total elimination clearance following intravenous administration is 17.6 L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 安全说明：
  S24/25
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

药理作用及作用机制

洛非西定是一种选择性激活中枢受体的药物，能够降低中枢神经系统去甲肾上腺素（NE）的释放和转运，从而产生降压作用。其降压效果与可乐定相似，但副作用较小。此外，洛非西定具有一定的中枢镇静作用，不过这种作用远小于可乐定，且即使在大剂量下也不导致麻醉。

药代动力学

洛非西定吸收迅速，在体内广泛发生生物转化，最终主要通过尿液和粪便排泄。研究表明，服用标记的洛非西定时，其血浆中的峰值浓度出现在1.5至4小时内，此时原药的存在量很少，表明该药物通过肝脏首过效应较为明显。

洛非西定及其代谢物约有60%到80%与血浆蛋白结合。主要代谢产物是二氯苯酚的O-葡萄糖醛酸苷，约占口服标记洛非西定后尿中免疫标记产物的43%。此外，尿中还检测到了12%的洛非西定原形和8%的二氯苯酚的O-葡萄糖醛酸苷。研究显示，在服药96小时内，约20%至40%以原形形式排出，根据尿排泄的数据，原形洛非西定的半衰期为9.4到6.1小时。健康受试者服用标记洛非西定时，5天内尿中排出的放射性同位素占73%到94%，其中大部分在服药后的头24小时内排出。血浆中标记物达峰浓度为2至5小时。血药浓度下降呈现双相曲线，第一相半衰期为1.3到3.7小时，第二相半衰期为9.0到18.3小时。

洛非西定在消化道的吸收良好，在口服后2至5小时内血药浓度达到峰值，相当于游离洛非西定碱2.6到4.0 mmol/L。此后，药物浓度以双相方式下降，半衰期分别为1.3至3.7小时和9.0至18.3小时。服药后48小时内的血药浓度约为0.2 mmol/L。

生物活性

洛非西定是一种选择性的α2受体激动剂，常用于缓解海洛因和其他阿片类药物戒断时的躯体症状。

靶点

• α2-receptor.

化学性质

洛非西定为结晶性化合物，熔点为126～128℃。盐酸洛非西定（Lofexidine Hydrochloride）化学式为C₁₁H₁₂(Cl₂N₂O)·HCl [21498-08-8]，从乙醇-乙醚或2-丙醇结晶时熔点在221～223℃之间；也有文献报道其熔点为230-232℃。盐酸洛非西定极易溶于水和乙醇，微溶于2-丙醇，几乎不溶于乙醚。

急性毒性

盐酸洛非西定对小鼠、大鼠及狗的口服LD₅₀值在74～147 mg/kg之间；静脉注射时的LD₅₀值为8～18 mg/kg。

用途

洛非西定是一种作用于中枢α肾上腺素受体的激动剂，主要用于治疗鸦片戒断症状。

生产方法

1. (-)-2-羟基丙酸乙酯经硫酰氯氯化后与2,6-二氯苯酚缩合得到化合物(I)。再与乙二胺反应得化合物(II)，在四氯化钛的作用下环合得到(-)-洛非西定。
2. 化合物(III)和2,6-二氯苯酚钠在二氧六烷中回流6小时，可获得洛非西定，收率76.2%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  洛非西定 在 盐酸 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 生成 盐酸洛非西定
  参考文献：
  名称：

  一种简单、方便、安全的盐酸洛非西定合成工艺

  摘要：

  提出了一种非常有效、经济且易于扩展的合成盐酸洛非西丁 ( 1 ) 的方法，该方法是一种用于治疗阿片类药物戒断的 α2-肾上腺素能受体激动剂。工艺开发允许从 2-(2,6-二氯苯氧基)丙酸乙酯 ( 13 ) 和乙二胺 ( 5 ) 在异丙醇钛的作用下，通过一锅酰胺化/咪唑啉成环反应制备盐酸洛非西丁 ( 1 ) . 所需的中间体2-(2,6-二氯苯氧基)丙酸乙酯( 13 )可以通过2-氯丙酸乙酯( 12 )对2,6-二氯苯酚( 2 )的O-烷基化反应得到。) 使用碳酸钾作为酸清除剂。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.0c00453
• 作为产物：
  描述：

  2-(2,6-dichlorophenoxy)-propionitrile 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 、 氯仿 为溶剂， 生成 洛非西定
  参考文献：
  名称：

  (+)-2-[1-(2,6-Dichlorophenoxy)-ethyl]-1,3-diazacyclopent-2-ene and the

  摘要：

  本发明涉及(+)-2-[1-(2,6-二氯苯氧基)-乙基]-1,3-二氮杂环戊-2-烯及其药学上可接受的酸盐，以及使用这些化合物治疗人类神经紊乱，特别是偏头痛的方法。

  公开号：

  US04443464A1

文献信息

• [EN] NOVEL CYCLIC BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL ANTI-DIABETIC AGENTS<br/>[FR] NOUVEAUX AGENTS ANTIDIABÉTIQUES UTILES AVEC DES DÉRIVÉS DE BENZIMIDAZOLE CYCLIQUES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2010051176A1

  公开（公告）日：2010-05-06

  Novel compounds of the structural formula (I) are activators of AMP-protein kinase and are useful in the treatment, prevention and suppression of diseases mediated by the AMPK-activated protein kinase. The compounds of the present invention are useful in the treatment of Type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia, and hypertension.

  结构式（I）的新化合物是AMP-蛋白激酶的激活剂，可用于治疗、预防和抑制由AMPK激活的蛋白激酶介导的疾病。本发明的化合物对于治疗2型糖尿病、高血糖、代谢综合征、肥胖、高胆固醇血症和高血压是有用的。
• DIARYLMETHYLAMIDE DERIVATIVE HAVING ANTAGONISTIC ACTIVITY ON MELANIN-CONCENTRATING HORMONE RECEPTOR
  申请人：Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：EP2272841A1

  公开（公告）日：2011-01-12

  [Problem] To provide a melanin-concentrating hormone receptor antagonist useful as a pharmaceutical agent for central diseases, circulatory diseases, and metabolic diseases. [Means for Resolution] Provided is a diarylmethylamide derivative represented by formula (I): Wherein R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, and R3b independently represent a hydrogen atom or the like, R4 represents a hydrogen atom, C1-6 alkyl, or the like, R5 represents a hydrogen atom or the like, Z represents C1-6 alkyl or the like, or R4 and Z together form a 4- to 6-membered nitrogen-containing hetero ring, Y1 represents H or the like, Y2 represents H, or Y1 and Y2 together form - O-CH2-, W represents C, SO, or the like, Ar1 represents 6-membered aryl or the like, Ar2 represents 6-membered aryl or the like, and ring A represents a benzene ring, a pyridine ring, or the like.

  [问题] 提供一种对黑色素浓缩激素受体拮抗剂，用作中枢疾病、循环疾病和代谢疾病的药用制剂。 [解决方法] 提供一种由式(I)表示的二芳基甲酰胺衍生物： 其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3a和R3b独立地表示氢原子或类似物，R4表示氢原子、C1-6烷基或类似物，R5表示氢原子或类似物，Z表示C1-6烷基或类似物，或者R4和Z一起形成一个含氮杂环的4-至6-成员环，Y1表示H或类似物，Y2表示H，或者Y1和Y2一起形成-O-CH2-，W表示C、SO或类似物，Ar1表示6-成员芳基或类似物，Ar2表示6-成员芳基或类似物，环A表示苯环、吡啶环或类似物。
• Novel Bicyclic Pyridinones
  申请人：Pettersson Martin Youngjin

  公开号：US20120252758A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  Compounds and pharmaceutically acceptable salts of the compounds are disclosed, wherein the compounds have the structure of Formula I as defined herein. Corresponding pharmaceutical compositions, methods of treatment, methods of synthesis, and intermediates are also disclosed.

  所述化合物及其药用可接受的盐被披露，其中所述化合物具有如本文所定义的Formula I的结构。相应的药物组合物、治疗方法、合成方法和中间体也被披露。
• 3,4,6-Substituted pyridazines for treating neuropathic pain and associated syndromes
  申请人：Sultzbaugh Lance

  公开号：US20070191365A1

  公开（公告）日：2007-08-16

  The present invention is directed to the use of 3,4,6-substituted pyridazines such as those characterized by structure I for treating conditions such as neuropathic pain among others.

  本发明涉及使用3,4,6-取代吡啶嗪，如结构I所示的化合物，用于治疗神经病痛等疾病。
• Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
  申请人：Ando Koji

  公开号：US20050277671A1

  公开（公告）日：2005-12-15

  This invention relates to compounds of the formula (I): wherein R 1 , R 2 , R 3 , A and m are each as described herein or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and compositions containing such compounds and the use of such compounds in the treatment of a condition mediated by 5-HT 4 receptor activity such as, but not limited to, gastroesophageal reflux disease, gastrointestinal disease, gastric motility disorder, non-ulcer dyspepsia, functional dyspepsia, irritable bowel syndrome (IBS), constipation, dyspepsia, esophagitis, gastroesophageral disease, nausea, central nervous system disease, Alzheimer's disease, cognitive disorder, emesis, migraine, neurological disease, pain, cardiovascular disorders such as cardiac failure and heart arrhythmia, diabetes and apnea syndrome.

  这项发明涉及以下式（I）的化合物： 其中R1、R2、R3、A和m如本文所述，或其药学上可接受的盐或溶剂，以及含有这种化合物的组合物和利用这种化合物治疗由5-HT4受体活性介导的疾病的用途，例如但不限于胃食管反流病、胃肠疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征（IBS）、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病、恶心、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经系统疾病、疼痛、心血管疾病如心力衰竭和心律失常、糖尿病和呼吸暂停综合征。