(1R,2S)-methyl 2-(2-amino-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-4-yl)-1-(3-bromophenyl)cyclopropanecarboxylate | 1402884-06-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: (1R,2S)-methyl 2-(2-amino-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-4-yl)-1-(3-bromophenyl)cyclopropanecarboxylate
• 英文别名: methyl (1R,2S)-2-(2-amino-1-methyl-6-oxopyrimidin-4-yl)-1-(3-bromophenyl)cyclopropane-1-carboxylate
• CAS: 1402884-06-3
• 化学式: C₁₆H₁₆BrN₃O₃
• 分子量: 378.225
• InChiKey: LBGFURXNYHFKIK-BZNIZROVSA-N

物化性质

• 沸点：
  485.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.61±0.1 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  85
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1R,2S)-methyl 2-(2-amino-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-4-yl)-1-(3-bromophenyl)cyclopropanecarboxylate 在 4-二甲氨基吡啶 、 N,O-双三甲硅基乙酰胺 、 偶氮二异丁腈 、 三丁基膦 、 (2-pyridyl-N-Oxide) sulfide 、 水 、 三正丁基氢锡 、 potassium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 2-bis(tert-butoxycarbonyl)amino-3-methyl-6-[(1S,2R)-2-(3-bromophenyl)cyclopropyl]pyrimidin-4(3H)-one
  参考文献：
  名称：

  β-分泌酶（BACE1）抑制剂的构象限制方法：环丙烷环诱导替代结合模式的影响。

  摘要：

  使用具有sp 3杂化碳的构象限制方法来改善药物的结合活性正成为药物发现中的关键策略。我们将这种方法应用于BACE1抑制剂，并设计了四种立体异构体的环丙烷化合物，其中已知的am型抑制剂2的乙烯连接基被手性环丙烷环取代。这些化合物的合成和生物学评估表明，顺式-（1 S，2 R）异构体6在其中具有最强的BACE1抑制活性。配合物的X射线结构分析6BACE1揭示其独特的结合模式是由于刚性环丙烷环与Tyr71侧链之间存在明显的CH-π相互作用。使用6作为先导分子的衍生化研究导致开发了高效抑制剂，其中化合物的结构活性关系和结合方式与已知的am型抑制剂明显不同。

  DOI：

  10.1021/jm3011405
• 作为产物：
  描述：

  3-溴氰苄 在 ruthenium trichloride 、 sodium periodate 、 sodium ethanolate 、 potassium carbonate 、 sodium amide 、 N,N'-羰基二咪唑 、 potassium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 、 苯 为溶剂， 反应 9.83h， 生成 (1R,2S)-methyl 2-(2-amino-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-4-yl)-1-(3-bromophenyl)cyclopropanecarboxylate
  参考文献：
  名称：

  β-分泌酶（BACE1）抑制剂的构象限制方法：环丙烷环诱导替代结合模式的影响。

  摘要：

  使用具有sp 3杂化碳的构象限制方法来改善药物的结合活性正成为药物发现中的关键策略。我们将这种方法应用于BACE1抑制剂，并设计了四种立体异构体的环丙烷化合物，其中已知的am型抑制剂2的乙烯连接基被手性环丙烷环取代。这些化合物的合成和生物学评估表明，顺式-（1 S，2 R）异构体6在其中具有最强的BACE1抑制活性。配合物的X射线结构分析6BACE1揭示其独特的结合模式是由于刚性环丙烷环与Tyr71侧链之间存在明显的CH-π相互作用。使用6作为先导分子的衍生化研究导致开发了高效抑制剂，其中化合物的结构活性关系和结合方式与已知的am型抑制剂明显不同。

  DOI：

  10.1021/jm3011405

文献信息

• [EN] CYCLOPROPANE DERIVATIVE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY<br/>[FR] DÉRIVÉ DE CYCLOPROPANE PRÉSENTANT UNE ACTIVITÉ INHIBITRICE DE BACE1
  申请人：SHIONOGI & CO

  公开号：WO2014010748A1

  公开（公告）日：2014-01-16

  The present invention relates to compounds of the Formula (I) and (II): wherein each variable is as defined in the specification, pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, as well as use of such compounds as a BACE1 inhibitor. The compounds of the invention are useful as an agent for treating a disease induced by production, secretion and/or deposition of amyloid β protein.

  本发明涉及化合物的结构式(I)和(II)：其中每个变量如规范中所定义，其药用盐和溶剂合物，以及将这些化合物用作BACE1抑制剂。本发明的化合物可用作治疗由淀粉样蛋白β的产生、分泌和/或沉积引起的疾病的药物。
• Conformational Restriction Approach to β-Secretase (BACE1) Inhibitors: Effect of a Cyclopropane Ring To Induce an Alternative Binding Mode
  作者：Shuji Yonezawa、Takahiko Yamamoto、Hidekuni Yamakawa、Chie Muto、Motoko Hosono、Kazunari Hattori、Kenichi Higashino、Takashi Yutsudo、Hideo Iwamoto、Yutaka Kondo、Masahiro Sakagami、Hiroko Togame、Yoshikazu Tanaka、Toru Nakano、Hiroshi Takemoto、Mitsuhiro Arisawa、Satoshi Shuto

  DOI：10.1021/jm3011405

  日期：2012.10.25

  cis-(1S,2R) isomer 6 exhibited the most potent BACE1 inhibitory activity among them. X-ray structure analysis of the complex of 6 and BACE1 revealed that its unique binding mode is due to the apparent CH−π interaction between the rigid cyclopropane ring and the Tyr71 side chain. A derivatization study using 6 as a lead molecule led to the development of highly potent inhibitors in which the structure–activity

  使用具有sp 3杂化碳的构象限制方法来改善药物的结合活性正成为药物发现中的关键策略。我们将这种方法应用于BACE1抑制剂，并设计了四种立体异构体的环丙烷化合物，其中已知的am型抑制剂2的乙烯连接基被手性环丙烷环取代。这些化合物的合成和生物学评估表明，顺式-（1 S，2 R）异构体6在其中具有最强的BACE1抑制活性。配合物的X射线结构分析6BACE1揭示其独特的结合模式是由于刚性环丙烷环与Tyr71侧链之间存在明显的CH-π相互作用。使用6作为先导分子的衍生化研究导致开发了高效抑制剂，其中化合物的结构活性关系和结合方式与已知的am型抑制剂明显不同。