Motesanib diphosphate | 857876-30-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: Motesanib diphosphate
• 英文别名: N-(3,3-dimethyl-1,2-dihydroindol-6-yl)-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide;phosphoric acid
• CAS: 857876-30-3
• 化学式: C22H29N5O9P2
• 分子量: 569.4
• InChiKey: ONDPWWDPQDCQNJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO 中≥28.45 mg/mL；不溶于水； ≥3.47 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.19
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  235
• 氢给体数：
  9
• 氢受体数：
  13

制备方法与用途

生物活性

Motesanib Diphosphate (AMG-706) 是一种有效的ATP竞争性的VEGFR1/2/3抑制剂，其IC50值分别为2 nM、3 nM和6 nM。它对Kit（c-Kit）的抑制作用相似，并且对VEGFR的选择性比PDGFR和Ret高10倍。该药物处于第三阶段临床试验。

靶点

Target	Value
VEGFR1 (Cell-free assay)	2 nM
VEGFR2 (Cell-free assay)	3 nM
VEGFR2/Flk1 (Cell-free assay)	6 nM
VEGFR3 (Cell-free assay)	6 nM
Kit (Cell-free assay)	8 nM

体外研究

Motesanib Diphosphate 对人VEGFR家族具有广谱活性，对EGFR、Src和p38激酶的选择性抑制均大于1000。该药物显著抑制由VEGF诱导的HUVECs细胞增殖，IC50为10 nM；但对bFGF诱导的增殖没有效果，IC50大于3,000 nM。此外，它有效抑制PDGF和SCF诱导的增殖，IC50分别为207 nM和37 nM，但在EGF诱导的EGFR磷酸化和A431细胞活性方面无效。尽管在HUVECs中不具有抗增殖活性，但该药物会使细胞对放射性照射更加敏感。

体内研究

按100 mg/kg剂量处理时，Motesanib Diphosphate 显著抑制由VEGF诱导的血管通透性，并表现出时间依赖性。在大鼠角膜模型中，每天口服两次或一次处理该药物，可有效抑制由VEGF诱导的血管生成，并表现出剂量依赖性，ED50分别为2.1 mg/kg和4.9 mg/kg。Motesanib Diphosphate 作用于肿瘤细胞时，通过选择性靶向血管新生使A431移植瘤衰退，并且该作用也表现出剂量依赖性。在治疗MCF-7、MDA-MB-231或Cal-51移植瘤时，药物显著降低肿瘤生长和血管密度，并表现出剂量依赖性效果；与Docetaxel或TAMoxifen联合使用时，则进一步增强其效果。此外，在头部和颈部鳞状细胞癌（HNSCC）移植瘤模型中，Motesanib Diphosphate 与辐射联合作用显示出显著的抗癌活性。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  生成 Motesanib diphosphate
  参考文献：
  名称：

  Substituted alkylamine derivatives and methods of use

  摘要：

  选择性胺类化合物可用于预防和治疗由血管生成介导的疾病等疾病。该发明涵盖了新型化合物、类似物、前药和其药学上可接受的盐、制药组合物以及用于预防和治疗涉及癌症等疾病和其他疾病或病情的方法。该发明还涉及制造这种化合物的过程，以及在这种过程中有用的中间体。

  公开号：

  US20030225106A1

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED ALKYLAMINE DERIVATIVES AND METHODS OF USE<br/>[FR] DERIVES D'ALKYLAMINE SUBSTITUES ET METHODES D'UTILISATION
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2002066470A1

  公开（公告）日：2002-08-29

  Selected heterocyclic compounds are effective for prophylaxis and treatment of diseases, such as angiogenesis mediated diseases. The invention encompasses novel compounds, analogs, prodrugs and pharmaceutically acceptable derivatives thereof, pharmaceutical compositions and methods for prophylaxis and treatment of diseases and other maladies or conditions involving, cancer and the like. The subject invention also relates to processes for making such compounds as well as to intermediates useful in such processes.

  选定的杂环化合物对于预防和治疗由血管生成介导的疾病等疾病有效。本发明涵盖了新的化合物、类似物、前药和药学上可接受的衍生物、药物组成物以及预防和治疗癌症等疾病和其他疾病或病况的方法。该发明还涉及制备这种化合物的过程以及在这种过程中有用的中间体。