阿巴瑞克 | 183552-38-7

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 促性激素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 阿巴瑞克
• 英文名称: Abarelix
• 英文别名: (2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2R)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-6-(propan-2-ylamino)hexan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]butanediamide
• CAS: 183552-38-7
• 化学式: C₇₂H₉₅ClN₁₄O₁₄
• mdl: MFCD17011970
• 分子量: 1416.1
• InChiKey: AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N

物化性质

• 沸点：
  1688.4±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.286±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  甲醇（微溶）、水（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  101
• 可旋转键数：
  38
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.458
• 拓扑面积：
  425
• 氢给体数：
  13
• 氢受体数：
  16

ADMET

代谢

体外（大鼠、猴、人）肝细胞研究和大鼠及猴的体内研究表明，abarelix的主要代谢物是通过肽键水解形成的。无论是体外还是体内，都没有发现abarelix的显著氧化或结合代谢物。没有证据表明细胞色素P-450参与abarelix的代谢。

<i>In vitro</i> hepatocyte (rat, monkey, human) studies and <i>in vivo</i> studies in rats and monkeys showed that the major metabolites of abarelix were formed via hydrolysis of peptide bonds. No significant oxidative or conjugated metabolites of abarelix were found either <i>in vitro</i> or <i>in vivo</i>. There is no evidence of cytochrome P-450 involvement in the metabolism of abarelix.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

阿巴雷克斯的最大耐受剂量尚未确定。临床研究中使用的最大剂量是150毫克。目前还没有关于阿巴雷克斯意外过量的报告。

The maximum tolerated dose of abarelix has not been determined. The maximum dose used in clinical studies was 150 mg. There have been no reports of accidental overdose with abarelix.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

百分之九十六至九十九

96-99%

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在100毫克肌内注射后，阿巴雷克斯的吸收速度较慢，平均峰浓度约为43.4纳克/毫升，大约在注射后3天观察到。

Following IM administration of 100 mg, abarelix is absorbed slowly with a mean peak concentration of 43.4 ng/mL observed approximately 3 days after the injection.

来源:DrugBank

制备方法与用途

概述

阿巴瑞克可通过直接抑制黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)分泌而减少睾丸内睾酮的生成。由于直接抑制LH的分泌，因此血浆睾酮浓度不会先升高后降低的现象。研究结果显示，醋酸阿巴瑞克对大鼠垂体LHRH受体的亲和力很高。

前列腺癌GnRH的拮抗剂

阿巴瑞克是第一个获批用于治疗晚期前列腺癌GnRH的拮抗剂，虽然其能有效降低血清睾酮水平，但因组胺释放引起的超敏反应率高，被FDA于2005年撤出市场。

地加瑞克（商品名：费蒙格®）是最新一代的GnRH拮抗剂，在其分子的5、6位并入了P-尿基苯丙氨酸。化学结构的改变使得药物作用时间延长的同时避免了因组胺释放引起的超敏反应。

临床验证显示，地加瑞克的有效性、安全性和长期用药均得到了确认，是目前应用最广泛的GnRH拮抗剂。对于晚期前列腺癌骨转移，地加瑞克同样表现出良好的优越性。有研究显示，通过地加瑞克治疗1年后，前列腺癌骨转移患者的血浆碱性磷酸酶（S-ALP）显著降低，而S-ALP的升高通常与骨转移相关。

2018年11月，我国国家药品监督管理局（NMPA）批准地加瑞克上市，用于雄激素依赖的前列腺癌患者，这对于我国前列腺癌患者来说无疑是一项重大利好。

适应症

阿巴瑞克是一种抗肿瘤药，是目前得到批准的第一种可存储的促性腺激素释放激素拮抗剂配方，也是第一种新类型的前列腺癌药物。

生物活性

Abarelix (R3827) 是有效的促性腺激素释放激素 (GnRH) 拮抗剂，用于研究前列腺癌。

靶点

• GnRH

体外研究

阿巴瑞克（30和300 µg/mL）可显著增加组胺的释放。作为第一个GnRH拮抗剂，它可以迅速且持续地降低睾酮水平至阉割水平，无需联合使用抗雄激素药物，并且在短期内并发症率极低。阿巴瑞克能够迅速并显著地下调卵泡刺激素（FSH）水平至低于LHRH激动剂的水平。阿巴瑞克不会引起血清睾酮浓度激增，这可以预防“翻转现象”或疾病恶化，特别是对于患有转移性、症状性疾病的患者，并且能更快地实现医学阉割。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿巴瑞克 、 加尼瑞克 反应 676.0h， 以ANTAGON 250 μg daily gives a mean plasma ganirelix concentration of 14.8 ng/ml at 4 hours的产率得到Ac-DL-2Nal-Phe(4-Cl)-3Pal-D-Ser-D-Tyr-D-hArg(Et,Et)-Leu-hArg(Et,Et)-DL-Pro-D-Ala-NH2.2CH3CO2H
  参考文献：
  名称：

  Methods for treating and preventing brain cancers

  摘要：

  提供了治疗脑癌、预防或减缓前列腺细胞增殖、预防高风险患者患脑癌、预防或抑制脑源性细胞周期上调以及降低患者脑癌特异性抗原水平的方法。

  公开号：

  US20060148697A1

文献信息

• Eflornithine Prodrugs, Conjugates and Salts, and Methods of Use Thereof
  申请人：Xu Feng

  公开号：US20100120727A1

  公开（公告）日：2010-05-13

  In one aspect, the present invention provides a composition of a covalent conjugate of an eflornithine analog with an anti-inflammatory drug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine prodrug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine or its derivatives aspirin salt. In another aspect, the present invention provides methods for treating or preventing cancer using the conjugates or salts of eflornithine analogs or eflornithine prodrugs.

  在一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀类似物与抗炎药物的共价结合物的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀前药的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀或其衍生物水杨酸盐的组合物。在另一个方面，本发明提供了使用氟硝西汀类似物或氟硝西汀前药的共轭物或盐来治疗或预防癌症的方法。
• IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF
  申请人：Kymera Therapeutics, Inc.

  公开号：US20190192668A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。
• CYCLOPROPYLAMINES AS LSD1 INHIBITORS
  申请人：Incyte Corporation

  公开号：US20150225379A1

  公开（公告）日：2015-08-13

  The present invention is directed to cyclopropylamine derivatives which are LSD1 inhibitors useful in the treatment of diseases such as cancer.

  本发明涉及环丙胺衍生物，这些衍生物是LSD1抑制剂，可用于治疗癌症等疾病。
• CYCLIC ETHER PYRAZOL-4-YL-HETEROCYCLYL-CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20140088117A1

  公开（公告）日：2014-03-27

  Cyclic ether pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds of Formula I, including stereoisomers, geometric isomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R 2 is a cyclic ether and X is thiazolyl, pyrazinyl, pyridinyl, or pyrimidinyl, are useful for inhibiting Pim kinase, and for treating disorders such as cancer mediated by Pim kinase. Methods of using compounds of Formula I for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  公式I的环醚吡唑-4-基-杂环基-羧酰胺化合物，包括立体异构体、几何异构体、互变异构体和其药学上可接受的盐，其中R2为环醚，X为噻唑基、吡啶基、吡啶基或嘧啶基，可用于抑制Pim激酶，并用于治疗由Pim激酶介导的癌症等疾病。公开了使用公式I化合物进行体外、体内和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中的这类疾病或相关病理条件的方法。
• [EN] NOVEL SMALL MOLECULE INHIBITORS OF TEAD TRANSCRIPTION FACTORS<br/>[FR] NOUVEAUX INHIBITEURS À PETITES MOLÉCULES DE FACTEURS DE TRANSCRIPTION TEAD
  申请人：MASSACHUSETTS GEN HOSPITAL

  公开号：WO2020190774A1

  公开（公告）日：2020-09-24

  The present disclosure compounds, as well as their compositions and methods of use. The compounds inhibit the activity of the TEAD transcription factor, and are useful in the treatment of diseases related to the activity of TEAD transcription factor including, e.g., cancer and other diseases.

  本公开涉及化合物及其组合物和使用方法。这些化合物抑制TEAD转录因子的活性，并可用于治疗与TEAD转录因子活性相关的疾病，例如癌症和其他疾病。