(R)-tert-butyl 1-(4-methoxybenzylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate | 956489-58-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: (R)-tert-butyl 1-(4-methoxybenzylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate
• 英文别名: tert-butyl N-[(2R)-3-(1H-indol-3-yl)-1-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate
• CAS: 956489-58-0
• 化学式: C₂₄H₂₉N₃O₄
• 分子量: 423.512
• InChiKey: DHJKUMYDCKGRNO-OAQYLSRUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  92.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-tert-butyl 1-(4-methoxybenzylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate 在 劳森试剂 、 盐酸 、 mercury(II) diacetate 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙二醇二甲醚 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 51.0h， 生成 (1R)-2-(1H-indol-3-yl)-1-[4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-(2-phenylethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]ethanamine
  参考文献：
  名称：

  作为生长素释放肽受体配体的新型三唑衍生物的合成及体外和体内药理评价。1。

  摘要：

  合成了基于1,2,4-三唑结构的一系列新的生长激素促分泌素（GHS）类似物，并评估了它们在体外的结合以及刺激细胞内钙释放到LLC中表达的克隆的hGHS-1a ghrelin受体的能力。 PK-1细胞。我们已经合成了该受体的有效配体，其中一些表现为激动剂，部分激动剂或拮抗剂。在啮齿类动物皮下注射后，评估了一些最有效的化合物，例如激动剂29c（JMV2873），部分激动剂包括21b（JMV2810），拮抗剂19b（JMV2866）和19c（JMV2844），它们对食物摄入的体内活性。发现一些化合物可刺激食物摄入，如六氢萘菊酯；在该测定中，其他一些被鉴定为有效的六氢肾上腺素拮抗剂。在测试的化合物中，21b被鉴定为体外生长素释放肽受体部分激动剂，以及啮齿动物中六氢可瑞林刺激的食物摄入的有效体内拮抗剂。化合物21b对从大鼠释放GH没有影响。但是，在这一系列化合物中，不可能在体外和体内结果之间找到明确的相关性。

  DOI：

  10.1021/jm070024h
• 作为产物：
  描述：

  BOC-D-色氨酸 、 4-甲氧基苄胺 在 N-甲基吗啉 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 (R)-tert-butyl 1-(4-methoxybenzylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate
  参考文献：
  名称：

  作为生长素释放肽受体配体的新型三唑衍生物的合成及体外和体内药理评价。1。

  摘要：

  合成了基于1,2,4-三唑结构的一系列新的生长激素促分泌素（GHS）类似物，并评估了它们在体外的结合以及刺激细胞内钙释放到LLC中表达的克隆的hGHS-1a ghrelin受体的能力。 PK-1细胞。我们已经合成了该受体的有效配体，其中一些表现为激动剂，部分激动剂或拮抗剂。在啮齿类动物皮下注射后，评估了一些最有效的化合物，例如激动剂29c（JMV2873），部分激动剂包括21b（JMV2810），拮抗剂19b（JMV2866）和19c（JMV2844），它们对食物摄入的体内活性。发现一些化合物可刺激食物摄入，如六氢萘菊酯；在该测定中，其他一些被鉴定为有效的六氢肾上腺素拮抗剂。在测试的化合物中，21b被鉴定为体外生长素释放肽受体部分激动剂，以及啮齿动物中六氢可瑞林刺激的食物摄入的有效体内拮抗剂。化合物21b对从大鼠释放GH没有影响。但是，在这一系列化合物中，不可能在体外和体内结果之间找到明确的相关性。

  DOI：

  10.1021/jm070024h

文献信息

• New trisubstituted 1,2,4-triazoles as ghrelin receptor antagonists
  作者：Anne-Laure Blayo、Mathieu Maingot、Babette Aicher、Céline M’Kadmi、Peter Schmidt、Gilbert Müller、Michael Teifel、Eckhard Günther、Didier Gagne、Séverine Denoyelle、Jean Martinez、Jean-Alain Fehrentz

  DOI：10.1016/j.bmcl.2014.11.031

  日期：2015.1

  Ghrelin receptor ligands based on a trisubstituted 1,2,4-triazole scaffold were recently synthesized and evaluated for their in vitro affinity for the GHS-R1a receptor and their biological activity. In this study, replacement of the α-aminoisobutyryl (Aib) moiety (a common feature present in numerous growth hormone secretagogues described in the literature) by aromatic and heteroaromatic groups was

  最近合成了基于三取代的1,2,4-三唑支架的Ghrelin受体配体，并评估了它们对GHS-R1a受体的体外亲和力及其生物学活性。在这项研究中，研究了用芳香族和杂芳香族基团取代α-氨基异丁酰基（Aib）部分（文献中描述的许多生长激素促分泌素中存在的共同特征）。我们发现有效的拮抗剂结合了吡啶甲酸部分代替了Aib部分。为了增加我们的先导化合物2的亲和力和活性，我们探索了吡啶环的调节。在这里，我们报告这些新的生长素释放肽受体配体的设计和结构-活性关系研究。
• NOVEL 1,2,4-TRIAZOLE DERIVATIVES AND PROCESS OF MANUFACTURING THEREOF
  申请人：Fehrentz Jean-Alain

  公开号：US20090239877A1

  公开（公告）日：2009-09-24

  The invention provides 1,2,4-triazole compounds, compositions containing those compounds, methods of treating diseases and/or disorders with those compounds and processes of manufacturing 1,2,4-triazole compounds.

  本发明提供了1,2,4-三唑化合物、含有该化合物的组合物、使用该化合物治疗疾病和/或障碍的方法以及制造1,2,4-三唑化合物的过程。
• Trisubstituted 1,2,4-triazoles as ligands for the ghrelin receptor: On the significance of the orientation and substitution at position 3
  作者：Aline Moulin、Luc Demange、Joanne Ryan、Céline M’Kadmi、Jean-Claude Galleyrand、Jean Martinez、Jean-Alain Fehrentz

  DOI：10.1016/j.bmcl.2007.10.113

  日期：2008.1

  The synthesis and structure-activity relationships concerning 3,4,5-trisubstituted 1,2,4-triazoles as ghrelin receptor ligands are described. The importance of the starting aminoacid material as well as its configuration was explored and the (D) Trp residue was found to lead to the best agonist or antagonist compounds. (C) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Toward Potent Ghrelin Receptor Ligands Based on Trisubstituted 1,2,4-Triazole Structure. 2. Synthesis and Pharmacological in Vitro and in Vivo Evaluations
  作者：Aline Moulin、Luc Demange、Gilbert Bergé、Didier Gagne、Joanne Ryan、Delphine Mousseaux、Annie Heitz、Daniel Perrissoud、Vittorio Locatelli、Antonio Torsello、Jean-Claude Galleyrand、Jean-Alain Fehrentz、Jean Martinez

  DOI：10.1021/jm0704550

  日期：2007.11.1

  A series of ghrelin receptor ligands based on the trisubstituted 1,2,4-triazole structure were synthesized and evaluated for their in vitro binding and biological activity. In this study, we explored the significance of the aminoisobutyryl (Aib) moiety, a common feature in numerous growth hormone secretagogues described in the literature: Potent agonist and antagonist ligands of the growth hormone secretagogue receptor type la (GHS-R1a) were obtained, i.e., compounds 41 (JMV2894) and 17 (JMV3031). The best compounds were evaluated for their in vivo activity on food intake, after sc injection in rodents. Among the tested compounds, few of them were able to stimulate food intake and some others, i.e., compounds 4 (JMV2959), 17, and 52 (JMV3021), acted as potent in vivo antagonist of hexarelin-stimulated food intake. These compounds did not stimulate growth hormone secretion in rats and furthermore did not antagonize growth hormone secretion induced by hexarelin, revealing that it is possible to modulate food intake without altering growth hormone secretion.
• Development of Nonpeptidic Inverse Agonists of the Ghrelin Receptor (GHSR) Based on the 1,2,4-Triazole Scaffold
  作者：Khoubaib Ben Haj Salah、Mathieu Maingot、Anne-Laure Blayo、Céline M’Kadmi、Marjorie Damian、Sophie Mary、Sonia Cantel、Jérémie Neasta、Catherine Oiry、Sylvie Péraldi-Roux、Gimena Fernandez、Guadalupe García Romero、Mario Perello、Jacky Marie、Jean-Louis Banères、Jean-Alain Fehrentz、Séverine Denoyelle

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b02122

  日期：2020.10.8

  GHSR controls, among others, growth hormone and insulin secretion, adiposity, feeding, and glucose metabolism. Therefore, an inverse agonist ligand capable of selectively targeting GHSR and reducing its high constitutive activity appears to be a good candidate for the treatment of obesity-related metabolic diseases. In this context, we present a study that led to the development of several highly potent and selective inverse agonists of GHSR based on the 1,2,4-triazole scaffold. We demonstrate that, depending on the nature of the substituents on positions 3, 4, and 5, this scaffold leads to ligands that exert an intrinsic inverse agonist activity on GHSR-catalyzed G protein activation through the stabilization of a specific inactive receptor conformation. Thanks to an in vivo evaluation, we also show that one of the most promising ligands not only exerts an effect on insulin secretion in rat pancreatic islets but also affects the orexigenic effects of ghrelin in mice.