阿扎那韦硫酸盐 | 229975-97-7

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 其它抗生素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 阿扎那韦硫酸盐
• 中文别名: 西洛司特；硫酸阿扎那韦
• 英文名称: atazanavir sulphate
• 英文别名: Atazanavir sulfate；(3S,8S,9S,12S)-3,12-bis(1,1-dimethylethyl)-8-hydroxy-4,11-dioxo-9-(phenylmethyl)-6-[[4-(2-pyridinyl)phenyl]methyl]-2,5,6,10,13-pentaaza-tetradecane dioic acid dimethyl ester sulfate；atazanavir bisulfate；Reyataz；hydron;methyl N-[(2S)-1-[2-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-[[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3,3-dimethylbutanoyl]amino]-4-phenylbutyl]-2-[(4-pyridin-2-ylphenyl)methyl]hydrazinyl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate;sulfate
• CAS: 229975-97-7
• 化学式: C₃₈H₅₂N₆O₇*H₂O₄S
• 分子量: 802.946
• InChiKey: DQSGVVGOPRWTKI-QVFAWCHISA-N

物化性质

• 熔点：
  195.0°, or acetone; mp 198-199° (dec)
• 比旋光度：
  D22 -46.1° (c = 1 in 1:1 CH3OH/H2O, pH = 2.6)
• 溶解度：
  DMSO 中≥28.7 mg/mL，温和加热；不溶于水； ≥4.05 mg/mL，乙醇溶液，温和加热和超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.56
• 重原子数：
  56
• 可旋转键数：
  18
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  254
• 氢给体数：
  7
• 氢受体数：
  13

安全信息

• 安全说明：
  S24/25
• 海关编码：
  29333990
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  存放在惰性气体中，并且避免与空气接触和加热，温度需保持在低于0°C。

制备方法与用途

硫酸阿扎那韦（Atazanavir Sulfate）是BMS旗下一款HIV-1蛋白酶抑制剂，与其他抗逆转录病毒药物一样，它用于治疗HIV感染的患者。作为高选择性和高效抑制HIV-1蛋白酶的化合物，阿扎那韦通过特异性地抑制HIV-1感染细胞中病毒Gag和Gag-Pol多聚蛋白的加工过程来阻止成熟病毒体的形成。

硫酸阿扎那韦是一种氮杂肽类HIV-1蛋白酶抑制剂。它选择性地抑制HIV-1感染细胞中特定的病毒Gag和Gag-Pol多聚蛋白加工过程，从而阻断成熟病毒体的形成。体外研究显示，在不含人类血清的情况下，硫酸阿扎那韦对大量寄植于外周血单核细胞、巨噬细胞、CEM-SS细胞和MT2细胞中的HIV-1病毒株的平均50%抑制浓度（IC50）为2～5nM。

该药由瑞士Novartis公司研发，授权给BMS后，在2003年6月获得美国FDA批准上市，并分别在同年12月和次年3月在日本、欧洲获批。在中国，阿扎那韦于2005年以商品名“锐艾妥®”获批上市。2003年6月，阿扎那韦胶囊作为首个每日一次给药的蛋白酶抑制剂在美国获准上市；2014年6月，其口服散剂的新剂型也被批准用于治疗体重至少10kg、感染HIV-1超过三个月的患者。

由于硫酸阿扎那韦具有服用方便、吸收迅速且不良反应少等优势，在全球上市后获得了医生和患者的广泛认可。数据显示，2007年其全球销售额已突破10亿美元，成为重磅炸弹级产品。自2005年以来，尽管国内专利到期，但该药依旧保持独家市场地位。

阿扎那韦在科研方面亦有广泛应用，包括分子生物学、药理学等。体外研究表明，硫酸阿扎那韦对感染H9细胞的病毒gag前体p55聚合蛋白的蛋白水解裂解具有抑制作用，IC50约为47nM；此外，它还是bilirubin葡萄糖醛酸化和UGT1A1重组酶活性的抑制剂。阿扎那韦亦表现出对多种胶质母细胞瘤细胞系及人类20S蛋白酶体的抑制作用，并能改变内质网应激水平和UPR基因表达。

产品用途： 阿扎那韦硫酸盐适用于科研领域，广泛用于分子生物学、药理学等研究。其无细胞试验中的Ki值为2.66 nM。

储存条件： 大部分试剂稳定性较好，只要严格遵循包装说明或说明书上的存储要求，在有效期内即可正常使用。常见存储温度有-XX摄氏度、2-8摄氏度和常温等，请根据实际情况选择合适的保存方式。

体外研究结果如下：

1. 作用于感染H9细胞：抑制病毒gag前体p55聚合蛋白的蛋白水解裂解，IC50约为47 nM。
2. 抗病毒活性：对RF/MT-2株有效，EC50为3.89 nM。
3. 葡萄糖醛酸化抑制剂：IC50值为2.4 μM。
4. 重组UGT1A1抑制剂：Ki值为1.9 μM。
5. 胶质母细胞瘤细胞系生长抑制作用显著提高GRP78和CHOP蛋白水平。
6. 多聚泛素化蛋白质增加。
7. 抑制人类20S蛋白酶体，IC50为26 μM。
8. 对HepG2细胞内质网应激幅度及UPR基因表达有影响。
9. LS180V细胞中P-gp表达提高2.5倍，细胞内Rb23降低。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿扎那韦 、 硫酸 、 阿扎那韦硫酸盐 、 正庚烷 在 乙醇 作用下， 以 乙醇 、 甲苯 、 正己烷 为溶剂， 以to yield atazanavir bisulfate Form E3 (triethanol solvate)的产率得到Atazanavir bisulfate
  参考文献：
  名称：

  Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms

  摘要：

  一种制备HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦双硫酸盐的方法，其中阿扎那韦游离碱的溶液与浓硫酸反应，反应量小于游离碱重量的约15％，向反应混合物中加入阿扎那韦双硫酸盐A型晶体种子，当双硫酸盐形成晶体时，按照立方方程式的递增速率分多个阶段加入额外的浓硫酸，以促进阿扎那韦双硫酸盐A型晶体的形成。还提供了一种制备阿扎那韦双硫酸盐C型材料的方法。此外，还提供了一种新型的阿扎那韦双硫酸盐E3型，它是从乙醇中高结晶三乙醇酸盐溶剂中得到的。

  公开号：

  US07838678B2
• 作为产物：
  描述：

  阿扎那韦 在 硫酸 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 以85.2%的产率得到阿扎那韦硫酸盐
  参考文献：
  名称：

  高效合成 HIV 蛋白酶抑制剂 BMS-232632 的工艺研发

  摘要：

  为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 蛋白酶抑制剂 BMS-232632 1-[4-(pyridin-2-yl)phenyl]-5(S)-2,5-bis{[N-(描述了甲氧羰基）-1-叔亮氨酸基]-氨基}-4（S）-羟基-6-苯基-2-氮杂己烷。合成中间体 N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(吡啶-2-基)亚苄基]腙 (11) 的关键步骤是 Pd 介导的硼酸 9 与2-溴吡啶。开发了一种将腙 11 化学选择性还原为氨基甲酸肼 4 的有效程序。关键中间体 N-(叔丁氧羰基)-2(S)-氨基-1-苯基-3(R)-3,4-环氧-丁烷 (6) 由手性二醇 10 立体选择性制备。随后将 4 和 6 结合，然后与 N-甲氧基羰基-1-叔-亮氨酸偶联，以高收率提供游离碱 BMS-232632。

  DOI：

  10.1021/op025504r
• 作为试剂：
  描述：

  硫酸 、 阿扎那韦 在 异丙醇 、 IPAc 、 阿扎那韦硫酸盐 、 IPA IPAc 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 21.0h， 以to afford atazanavir sulfate in Form A (86% yield, >99.9% HPLC purity)的产率得到阿扎那韦硫酸盐
  参考文献：
  名称：

  Process for preparing form A of atazanavir sulfate

  摘要：

  制备阿扎那韦硫酸盐A型的过程包括：a)将阿扎那韦游离碱与甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和它们的组合物中选择的溶剂混合；b)将硫酸与在步骤a)中形成的混合物中的阿扎那韦游离碱反应，形成包含阿扎那韦硫酸盐的反应溶液；c)将抗溶剂与反应溶液混合；d)用有效量的阿扎那韦硫酸盐A型的种子混合物在步骤c)中形成的混合物中进行种植，形成包含阿扎那韦硫酸盐A型的种子混合物；e)从种子混合物中以固体形式分离出阿扎那韦硫酸盐A型；其中，抗溶剂选择自甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙腈(MeCN)、异丙酸酯(IPAc)、环己烷和它们的组合物中。在另一种替代方案中，步骤c)可以在步骤b)之前执行。在另一种替代方案中，步骤d)可以与步骤c)同时或先于步骤c)进行。

  公开号：

  US08461347B2

文献信息

• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF ATAZANAVIR OR ITS BISULFATE SALT<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'ATAZANAVIR OU DE SON SEL BISULFATE
  申请人：RANBAXY LAB LTD

  公开号：WO2013014633A1

  公开（公告）日：2013-01-31

  The present invention relates to an improved process for the preparation of atazanavir bisulfate, an inhibitor of retroviral aspartate protease. The process of the present invention comprises conversion of 1,1-dimethylethyl[(2S,3R)-4-chloro-3-hydroxy- -phenylbutan-2-yl]carbamate (Formula II) into 1-[4-(pyridine-2-yl)-phenyl]-4(S)-5 hydroxy-2-N-tert-butoxycarbonylamino-5(S)-N-(N-methoxycarbonyl-(L)-tert- leucyl)amino-6-phenyl-2-azahexane (Formula VII) without isolating intermediate compounds formed therein, followed by its subsequent conversion to atazanavir or its bisulfate salt.

  本发明涉及一种改进的制备阿扎那韦硫酸盐的方法，阿扎那韦是一种逆转录病毒天冬氨酸蛋白酶抑制剂。本发明的方法包括将1,1-二甲基乙基[(2S,3R)-4-氯-3-羟基苯丁基]氨基甲酸酯（式II）转化为1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-5-羟基-2-N-叔丁氧羰基氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰)氨基-6-苯基-2-氮杂己烷（式VII），而不需要分离其中形成的中间化合物，然后将其进一步转化为阿扎那韦或其硫酸盐。
• [EN] PREPARATION PROCESS OF AN ANTIVIRALLY HETEROCYCLIC AZAHEXANE DERIVATIVE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UN DÉRIVÉ D'AZAHÉXANE HÉTÉROCYCLIQUE ANTIVIRAL
  申请人：ESTEVE QUIMICA SA

  公开号：WO2010146119A1

  公开（公告）日：2010-12-23

  A process for the preparation of atazanavir or its pharmaceutically salts, or its solvates, which comprises condensing N-(methoxycarbonyl)-L-tert-leucine and 1-[4-(piridyn-2-yl)phenyl-4(S)-hydroxy]-5-(S)-2,5-diamino-6-phenyl-2-azahexane or a salt thereof using N,N-diisopropylcarbodiimide or N,N-dicyclohexylcarbodiimide and a tertiary organic amine, being the condensation carried out in the absence of 1-hydroxy-benzotriazole.

  一种制备阿扎那韦或其药物盐或其溶剂化物的方法，包括使用N,N-二异丙基碳二亚胺或N,N-二环己基碳二亚胺和三级有机胺，将N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸和1-[4-(吡啶-2-基)苯基]-4(S)-羟基-5-(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷或其盐缩合，缩合反应在1-羟基苯并三唑的缺失下进行。
• Process for Preparing Form A of Atazanavir Sulfate
  申请人：KAO Ai-Hua

  公开号：US20130035493A1

  公开（公告）日：2013-02-07

  A process of making Form A of atazanavir sulfate comprises: a) mixing atazanavir free base with a solvent selected from the group consisting of methanol (MeOH), ethanol (EtOH), isopropanol (IPA), N-methylprrolidone (NMP) and combinations thereof; b) reacting sulfuric acid with the atazanavir free base in the mixture formed in step a) to form a reaction solution comprising atazanavir sulfate; c) mixing an antisolvent with the reaction solution; d) seeding the mixture formed in step c) with an effective amount of Form A of atazanavir sulfate to form a seeded mixture comprising Form A of atazanavir sulfate; and e) isolating Form A of atazanavir sulfate in solid form from the seeded mixture; wherein the antisolvent is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether (MTBE), ethyl acetate (EtOAc), acetonitrile (MeCN), isopropyl acetate (IPAc), cyclohexane, and combinations thereof. In one alternative, step c) may be performed before step b). In another alternative, step d) may be carried out concurrent with or prior to step c).

  制备阿扎那韦硫酸盐A型的过程包括：a）将阿扎那韦自由碱与从甲醇（MeOH）、乙醇（EtOH）、异丙醇（IPA）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）和它们的组合中选择的溶剂混合；b）将硫酸与在步骤a）中形成的混合物中的阿扎那韦自由碱反应，形成包含阿扎那韦硫酸盐的反应溶液；c）将抗溶剂与反应溶液混合；d）用有效量的阿扎那韦硫酸盐A型晶种催化步骤c）中形成的混合物，形成包含阿扎那韦硫酸盐A型的晶种混合物；e）从晶种混合物中固态分离阿扎那韦硫酸盐A型。其中，抗溶剂选择自甲基叔丁基醚（MTBE）、乙酸乙酯（EtOAc）、乙腈（MeCN）、异丙酸乙酯（IPAc）、环己烷和它们的组合。在一种替代方案中，步骤c）可以在步骤b）之前执行。在另一种替代方案中，步骤d）可以与步骤c）同时或先于步骤c）进行。
• TABLETED COMPOSITIONS CONTAINING ATAZANAVIR
  申请人：Bristol-Myers Squibb Company

  公开号：US20180071270A1

  公开（公告）日：2018-03-15

  Disclosed are compressed tablets containing atazanavir sulfate, optionally with another active agents, e.g., anti-HIV agents, granules that contain atazanavir sulfate and an intragranular lubricant that can be used to make the tablets, compositions comprising a plurality of the granules, processes for making the granules and tablets, and methods of treating HIV.

  本发明涉及含有阿扎那韦硫酸盐的压缩片，可选地含有其他活性剂，例如抗HIV剂，含有阿扎那韦硫酸盐和一种颗粒内润滑剂的颗粒，可用于制备该压缩片，包含多个颗粒的组合物，制备颗粒和压缩片的方法，以及治疗HIV的方法。
• 一种制备硫酸阿扎那韦的方法
  申请人：东北制药集团股份有限公司

  公开号：CN106674090B

  公开（公告）日：2019-02-22

  一种应用于药物合成技术领域中的以阿扎那韦单体为原料制备硫酸阿扎那韦的方法,该制备方法包括如下步骤：将阿扎那韦单体用乙醇溶解稀释后,经过阳离子交换树脂柱进行解离和交换,充分吸附至树脂上；用乙醇和纯化水分别洗涤阳离子交换树脂柱；最后,再用洗脱剂洗脱阳离子树脂交换柱，直至下面的流出液中不再含有阿扎那韦单体；再经浓缩洗脱剂,加入丙酮结晶得成品硫酸阿扎那韦。该发明对原料阿扎那韦单体的纯度无要求,绿色环保，具有反应条件温和、反应速率较快、转化率和选择性高、产品质量好、催化剂阳离子交换树脂使用寿命长、容易回收再生。