雌激素受体(ER)是治疗
雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的有效靶点。在这里,我们描述了基于蛋白
水解靶向嵌合体 (PROTAC) 概念的小分子 ERα 降解剂的设计、合成和广泛的构效关系 (
SAR) 研究。我们的努力导致发现了高效和有效的 PROTAC ER 降解剂,例如 ERD-308 (32)。ERD-308 在 MCF-7 和 T47D ER+ 乳腺癌
细胞系中分别达到 0.17 和 0.43 nM 的 DC50(导致 50% 蛋白质降解的浓度)值,并在低至 5 nM 的浓度下诱导 >95% 的 ER 降解两种
细胞系。值得注意的是,ERD-308 比
氟维司群诱导更完全的 ER 降解,
氟维司群是唯一批准的选择性 ER 降解剂 (
SERD),并且在 MCF-7 细胞中比
氟维司群更有效地抑制细胞增殖。ERD-308的进一步优化可能会导致晚期ER+乳腺癌的新疗法。