阿托西班 | 90779-69-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 多肽
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 阿托西班
• 英文名称: Atosiban
• 英文别名: (2S)-N-[(2S)-5-amino-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxopentan-2-yl]-1-[(4R,7S,10S,13S,16R)-7-(2-amino-2-oxoethyl)-13-[(2S)-butan-2-yl]-16-[(4-ethoxyphenyl)methyl]-10-[(1R)-1-hydroxyethyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide
• CAS: 90779-69-4
• 化学式: C₄₃H₆₇N₁₁O₁₂S₂
• 分子量: 994.2
• InChiKey: VWXRQYYUEIYXCZ-OBIMUBPZSA-N

物化性质

• 熔点：
  >165oC (dec.)
• 沸点：
  1469.0±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.254±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  H2O:≤100 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.9
• 重原子数：
  68
• 可旋转键数：
  18
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.63
• 拓扑面积：
  416
• 氢给体数：
  11
• 氢受体数：
  15

ADMET

代谢

阿托西班通过切断鸟氨酸和脯氨酸之间的肽键产生了两种代谢物，这一过程被认为是通过先前的二硫键断裂促进的。较大的片段作为催产素受体的拮抗剂保持活性，但比母体分子效力低10倍。在300微克/分钟的剂量下，母体分子与主要代谢物的比例在第二小时观察到为1.4，在输液结束时为2.8。

There are two metabolites of atosiban created through the cleavage of the peptide bond between ornithine and proline which is thought to be facilitated by prior cleavage of the disulfide bridge. The larger fragment remains active as an antagonist of oxytocin receptors but is 10 times less potent than the parent molecule. At a dosage of 300 μg/min the ratio of parent molecule to the main metabolite was observed to be 1.4 at the second hour and 2.8 at the end of infusion.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

阿托西班在孕妇体内的血浆蛋白结合率为46-48%。目前尚不清楚它是否会分配进入红细胞。母体和胎儿间隔中药物游离分数的差异尚不明确。

Atosiban is 46-48% bound to plasma proteins in pregnant women. It is not known to partition into red blood cells. Differences in the free fraction of drug between maternal and fetal compartments are unknown.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在接受300微克/分钟静脉输注6-12小时的女性中，平均稳态浓度在1小时内达到442纳克/毫升。稳态浓度与剂量成正比增加。

In women receiving 300 μg/min by infusion for 6-12 h, average steady state concentrations of 442 ng/mL were reached within 1 h. Steady state concentrations increase proportionally to dosage.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

小剂量的阿托西班可以在尿液中找到，其大量片段代谢物（脱-(Orn⁸, Gly⁹-NH2)-[Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴]-催产素）的量是原药的50倍。排泄到粪便中的药物量尚不清楚。

Small amounts of atosiban are found in the urine with 50 times the amount appearing as the large fragment metabolite (des-(Orn⁸, Gly⁹-NH2)-[Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴]-oxytocin. The amount of drug excreted in the feces is not known.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

阿托西班平均分布容积为41.8升。阿托西班能穿过胎盘，在300微克/分钟的剂量下，母体/胎儿浓度比为0.12。

Atosiban has a mean volume of distribution of 41.8 L. Atosiban crosses the placenta and, at a dose of 300 μg/min, was found to have a 0.12 maternal/fetal concentration ratio.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

阿托西班平均清除率为41.8升/小时。

Atosiban has a mean clearance rate of 41.8 L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport

制备方法与用途

醋酸阿托西班概述

醋酸阿托西班是由9个氨基酸组成的二硫键型的环状多肽，是1,2,4和8位修饰的缩宫素分子。其N端为3-巯基丙酸（与[Cys]6的巯基形成二硫键），C端为酰胺形式，N端第二氨基酸是乙基化修饰的[D-Tyr(Et)]2。在药品中以醋酸盐的形式存在，通用名为醋酸阿托西班。

用途

阿托西班是一种缩宫素与加压素V1A联合受体拮抗剂，因缩宫素受体与加压素V1A受体结构相似，需同时阻断这两种受体才能有效抑制子宫收缩。单一拮抗一种受体不足以完全抑制子宫收缩，这也是β受体激动剂、钙离子通道阻滞剂和前列腺素合成酶抑制剂不能有效抑制子宫收缩的主要原因之一。

作用

作为缩宫素与加压素V1A联合受体拮抗剂，阿托西班的化学结构与这两种激素相似，并且具有高度亲和性。它竞争性结合缩宫素和加压素V1A受体，从而阻断这些激素的作用途径，减少子宫收缩。

生物活性

Atosiban（RW22164；RWJ22164）是一种九肽，是竞争性的加压素/催产素受体拮抗剂，也是一种脱氨基催产素类似物。它主要用作宫缩抑制剂，在自发早产的研究中具有重要作用。

体外研究

Atosiban能抑制催产素介导的IP3从子宫肌细胞膜释放。在子宫肌细胞内，减少了储存在糙面内质网中的钙离子的释放，并降低了通过电压门控通道进入细胞外空间的Ca2+流入量。此外，Atosiban还能抑制催产素介导的前列腺素E和F（PGE、PGF）从蜕膜组织中释放。

体内研究

在妊娠晚期羊的研究中，给予Atosiban一小时未能引起母胎心血管变化。Atosiban还能够阻断小鼠下丘脑背外侧核中催产素受体表达神经元的激活。

化学性质

醋酸阿托西班为白色结晶粉末，可溶于甲醇、乙醇和DMSO等有机溶剂，来源于合成。

用途

作为子宫内及蜕膜、胎膜上环状肽催产素受体的竞争性拮抗剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿托西班 、 ammonium hydroxide 、 双氧水 在 C8 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 1-({(4r,7s,13s,16r)-7-(2-Amino-2-oxoethyl)-13-[(2s)-butan-2-yl]-16-(4-ethoxybenzyl)-10-[(1r)-1-hydroxyethyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentaazacycloicosan-4-yl}carbonyl)-l-prolyl-l-ornithylglycinamide
  参考文献：
  名称：

  Method for preparing atosiban acetate

  摘要：

  本发明提供了一种制备阿托西班乙酸盐的方法。该方法包括以下步骤：合成直链阿托西班；将直链阿托西班溶解在乙腈水溶液中，用氨水调节pH值，加入H2O2进行氧化，过滤、纯化并转移盐，以获得阿托西班乙酸盐。本发明提供了一种适当的路线，采用固相法合成直链阿托西班，通过液相氧化得到阿托西班。该方法具有以下优点：能够解决直链阿托西班不溶性的问题，将反应规模缩小到最大限度并缩短反应时间，产率高且易于工业化。

  公开号：

  US09434767B2

文献信息

• [EN] ORAL FORMULATIONS OF PYRROLIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] FORMULATIONS ORALES DE DÉRIVÉS DE PYRROLIDINE
  申请人：OBSEVA SA

  公开号：WO2015091365A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  The present invention relates to solid oral formulations comprising a compound of formula (3Z,5S)-5-(hydroxymethyl)-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-one- O-methyloxime, and/or an active metabolite thereof, and the use of said formulations in the treatment and/or prevention of preterm labor, premature birth, dysmenorrhea and embryo implantation failure due to uterine contractions. The present invention is furthermore related to processes for their preparation.

  本发明涉及固体口服制剂，包括化合物的配方(3Z,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯基-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮-O-甲氧肟，和/或其活性代谢物，并且涉及所述制剂在治疗和/或预防早产、早产、经前痛经和子宫收缩引起的胚胎着床失败中的使用。本发明还涉及其制备方法。
• Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
  申请人：Brown Daniel Alan

  公开号：US20060160786A1

  公开（公告）日：2006-07-20

  The present invention relates to substituted triazoles of formula (I), uses thereof, processes for the preparation thereof and compositions containing said compounds. These inhibitors have utility in a variety of therapeutic areas including sexual dysfunction.

  本发明涉及公式（I）的取代三唑化合物，其用途，制备方法以及含有该化合物的组合物。这些抑制剂在包括性功能障碍在内的各种治疗领域具有用途。
• [EN] BIOREVERSABLE PROMOIETIES FOR NITROGEN-CONTAINING AND HYDROXYL-CONTAINING DRUGS<br/>[FR] PRO-FRAGMENTS BIORÉVERSIBLES POUR MÉDICAMENTS CONTENANT DE L'AZOTE ET DE L'HYDROXYLE
  申请人：BAIKANG SUZHOU CO LTD

  公开号：WO2015081891A1

  公开（公告）日：2015-06-11

  Disclosed are promoieties of the following formula which can be used to form prodrugs of nitrogen-containing or hydroxyl-containing drug or a pharmaceutically active agent: (I) and pharmaceutical compositions comprising the prodrugs.

  披露了以下公式的促销性质，它们可用于形成含有氮或羟基的药物或药物活性剂的的前药：(I)以及包含这些前药的药物组合物。
• Counterion exchange process for peptides
  申请人：Tovi Avi

  公开号：US20060148699A1

  公开（公告）日：2006-07-06

  The invention encompasses a process for purifying a peptide comprising loading a peptide onto a RP-HPLC column; washing the column with an aqueous solution of a pharmaceutically acceptable counterion salt; and eluting the peptide from the column with a solvent mixture of a organic solvent and an acid of the pharmaceutically acceptable counterion, wherein the aqueous solution has a pH of at least about 6.

  这项发明涵盖了一种纯化肽的过程，包括将肽加载到RP-HPLC柱上；用药用可接受的对离子盐的水溶液冲洗柱；并用含有有机溶剂和药用可接受的对离子的酸的溶剂混合物从柱中洗脱肽，其中水溶液的pH至少约为6。
• [EN] THIOSEMICARBAZATES AND USES THEREOF<br/>[FR] THIOSEMICARBAZATES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：FEINSTEIN INSTITUTES FOR MEDICAL RESEARCH

  公开号：WO2020227592A1

  公开（公告）日：2020-11-12

  Thioesters, thiocarbamates, thiocarbazates, semithiocarbazates, peptides, aza-amino acid conjugates, and azapeptides; and a chemoselective and site-specific functionalization protocol of protected thiocarbazates and semithiocarbazates are described. The protocol features the use of Mitsunobu reaction to alkylate specifically the nitrogen atom close to the acylthiol moiety with alcohols to produce protected mono-substituted thiocarbazates that can be stored for months, activated under mild conditions at low temperature using halonium reagents and integrated orthogonally to make substituted semicarbazides that can be used, e.g., as synthons in synthesis of aza-amino acid conjugates, azapeptides and other peptidomimetics. Methods for preparing and using ureases, carbazides, semicarbazides, beta-peptides, azapeptides, and other peptidomimetics and azapeptide conjugates, and uses of ureases, carbazides, semicarbazides, beta-peptides, azapeptides in drug discovery, diagnosis, inhibition, prevention and treatment of diseases are also described.

  巯酯，硫代氨基甲酸酯，硫代氨基甲酸酯，半硫代氨基甲酸酯，肽，氮代氨基酸共轭物和氮代肽；以及一种对受保护的硫代氨基甲酸酯和半硫代氨基甲酸酯进行化学选择性和位点特异性功能化的方法被描述。该方法采用三甲基脲反应特异性烷基化靠近酰硫醇基团的氮原子，使用醇生成可储存数月的受保护的单取代硫代氨基甲酸酯，在低温下使用卤化物试剂轻微条件下激活，并与其他基团正交集成以制备取代半氨基甲酸酰胺，例如，可用作氮代氨基酸共轭物，氮代肽和其他肽类模拟物的合成中间体。还描述了制备和使用尿酶，卡巴酰胺，半氨基甲酸酰胺，β-肽，氮代肽和其他肽类模拟物以及氮代肽共轭物的方法，以及尿酶，卡巴酰胺，半氨基甲酸酰胺，β-肽，氮代肽在药物发现，诊断，抑制，预防和治疗疾病中的用途。