2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇 | 162359-55-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 提取物 - 植物提取物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 中文名称: 2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇
• 中文别名: 芬戈莫德中间体；芬戈莫德；芬戈利德
• 英文名称: fingolimod
• 英文别名: FTY720；2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol；2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]-1,3-propanediol；2-amino-2-(4-octylphenethyl)propane-1,3-diol；gilenya；fingolimod hydrochloride；FTY720-P；FTY72O
• CAS: 162359-55-9
• 化学式: C₁₉H₃₃NO₂
• 分子量: 307.477
• InChiKey: KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  103-105°
• 沸点：
  479.5±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.016
• 溶解度：
  氯仿（稍微加热）、DMSO（稍微加热）、甲醇（稍微加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.68
• 拓扑面积：
  66.5
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

鞘氨醇激酶将芬戈利莫转化为活性代谢物，芬戈利莫磷酸盐。芬戈利莫的代谢通过3个主要代谢途径发生：首先，芬戈利莫磷酸盐的（S）-对映体的磷酸化（药理学上活性），其次，通过细胞色素P450 4F2（CYP4F2）的氧化，最后，通过脂肪酸样代谢转化为各种无活性代谢物。在代谢过程中，还会形成芬戈利莫的无活性非极性神经酰胺类似物。

Sphingosine kinase metabolizes fingolimod to an active metabolite, fingolimod phosphate. Fingolimod metabolism occurs via 3 major metabolic pathways: firstly, phosphorylation of the (S)-enantiomer of fingolimod-phosphate (pharmacologically active), secondly, oxidation by cytochrome P450 4F2 (CYP4F2), and thirdly, fatty acid-like metabolism to various inactive metabolites. The formation of inactive non-polar ceramide analogs of fingolimod also occurs during its metabolism.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在针对多发性硬化症患者的芬戈莫德大样本随机对照试验中，报告了8%至14%的芬戈莫德使用者血清ALT（肝酶）升高超过正常上限3倍，而安慰剂接受者中这一比例为2%至3%。这些酶水平的升高通常是暂时的，不伴随症状或黄疸，且在不到1%的病例中需要停药。在芬戈莫德的上市前注册试验中，没有报告急性肝炎或临床明显的肝脏损伤病例。然而，在芬戈莫德获得批准并更广泛使用后，有报道称临床明显的肝脏损伤归因于芬戈莫德，包括需要紧急肝移植的急性肝衰竭病例。肝脏损伤的出现通常在开始治疗的几天或几周内，且肝酶升高的模式通常是肝细胞型的。此外，至少有一例HBsAg携带者乙型肝炎再激活的报道。因此，在治疗期间出现轻至中度且暂时的血清酶水平升高并不少见，且由于芬戈莫德导致的临床明显的肝脏损伤并伴有黄疸的情况也可能发生。

In large randomized controlled trials of fingolimod in patients with multiple sclerosis, serum ALT elevations above 3 times ULN were reported in 8% to 14% of fingolimod compared to 2% to 3% of placebo recipients. The enzyme elevations were usually transient and not associated with symptoms or jaundice and required drug discontinuation in less than 1% of cases. No instances of acute hepatitis or clinically apparent liver injury were reported in the preregistration trials of fingolimod. Subsequent to its approval and more wide scale use, however, instances of clinically apparent liver injury attributed to fingolimod were reported including cases of acute liver failure requiring emergency liver transplantation. The onset of liver injury was often within days or weeks of starting treatment and the pattern of liver enzyme elevations was usually hepatocellular. In addition, at least one instance of reactivation of hepatitis B in an inactive HBsAg carrier has been reported. Thus, mild-to-moderate and transient serum enzyme elevations during therapy are not uncommon, and clinically apparent liver injury with jaundice due to fingolimod can occur.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：尽管芬戈利莫德及其活性代谢物在母体血浆中高度结合，不太可能大量进入母乳，但它对哺乳婴儿具有潜在的毒性。由于没有关于母乳喂养期间使用芬戈利莫德的已发表经验，专家意见通常建议在母乳喂养期间应避免使用，特别是在哺乳新生儿或早产儿时。然而，制造商的标签并没有建议在哺乳期间避免使用。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Although fingolimod and its active metabolite are highly bound in maternal plasma and unlikely to reach the breastmilk in large amounts, it is potentially toxic to the breastfed infant. Because there is no published experience with fingolimod during breastfeeding, expert opinion generally recommends that it should be avoided during breastfeeding, especially while nursing a newborn or preterm infant. However, the manufacturer's labeling does not recommend against its use in breastfeeding. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

芬戈利莫德及其活性代谢物的蛋白质结合率超过99.7%。

The protein binding of fingolimod and its active metabolite exceeds 99.7%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

芬戈利莫德在胃肠道的吸收缓慢但有效。根据患者不同，曲线下面积（AUC）差异很大，药代动力学研究显示芬戈利莫德的AUC值范围。芬戈利莫德的达峰时间（Tmax）在12-16小时之间，其生物利用度为90-93%。当以每日一次的剂量给药时，在开始用药后的1-2个月内达到芬戈利莫德的稳态浓度。

Fingolimod is slowly but efficiently absorbed in the gastrointestinal tract. AUC varies greatly, depending on the patient, and pharmacokinetic studies demonstrate a range of AUC values for fingolimod. The Tmax of fingolimod ranges between 12-16 hours and its bioavailability is 90-93%. Steady-state concentrations of fingolimod are achieved within 1-2 months after initiation when it is administered in a single daily dose.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大约81%的芬戈利莫德口服剂量以无活性代谢物的形式通过尿液排出。完整的芬戈利莫德及其活性代谢物占剂量的不到2.5%，可以在粪便中找到排出。

About 81% of an oral dose of fingolimod is excreted in the urine in the form of inactive metabolites. Intact fingolimod and its active metabolite account for less than 2.5% of the dose, and can be found excreted in the feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

芬戈利莫德的分布体积大约为1200±260升。大约86%分布在红细胞中。

The volume of distribution of fingolimod is about 1200±260 L. It is approximately 86% distributed in the red blood cells (RBC).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

芬戈利莫德的血液清除率为6.3±2.3升/小时，根据处方信息。另一个资源提到其范围在6-8升/小时。

Fingolimod blood clearance is 6.3±2.3 L/h, according to prescribing information. Another resource mentions it ranges from 6-8 L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• WGK Germany：
  1
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

生物活性

Fingolimod（FTY-720A，FTY-720）是一种S1PR调节剂，用于治疗缓解型多发性硬化症。

靶点

Target	Value
S1P受体

体外研究

单核细胞来源的未成熟树突状细胞（iDCs）在与不同浓度S1P处理后，再与NK细胞共培养4小时，能够显著保护这些细胞免受NK细胞裂解。对于自体iDCs，其IC50值为160 nM；而对于异体iDCs，该值为34 nM。S1P的抑制效果可以通过不同浓度的Fingolimod或SEW2871逆转，其中IC50值分别为173 nM和15 nM。研究还发现，Fingolimod通过抑制鞘磷脂酶自噬素减少LPA合成，并与轴突cAMP水平显著升高相关，这对于轴突生长至关重要。此外，Fingolimod还能显著降低受伤神经中的LPA水平。

体内研究

在野生型C57BL/6小鼠中，Fingolimod治疗后14天的神经传导明显增加。然而，在缺乏T-但不缺乏B-淋巴细胞的Foxn1-/-小鼠中，Fingolimod治疗也能显著促进神经再生。尽管这两种小鼠在治疗后的平均神经传导速度均有增加，暗示T-淋巴细胞缺陷可能对神经再生有利，但在功能分析中，仅Fingolimod处理的Foxn1-/-小鼠显示出与C57BL/6对照组相比的显著改善。动物连续28天接受Fingolimod治疗后，与对照组相比，18F-GE180的结合明显减少（P<0.0001），经体外放射自显影评估后发现，放射性标记物的结合潜能显著降低。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 0.5h， 以85 g的产率得到盐酸芬戈莫德
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR PREPARATION OF FINGOLIMOD

  摘要：

  本发明提供了一种制备非利格莫德（fingolimod）的过程，该非利格莫德为式I的化合物或其药学上可接受的盐，不含式IA的同分异构杂质化合物。

  公开号：

  US20150018578A1
• 作为产物：
  描述：

  (4-Octanoylphenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide 在 甲醇 、 sodium tetrahydroborate 、 水 、 potassium carbonate 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 5.0~75.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 生成 2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇
  参考文献：
  名称：

  [EN] INTERMEDIATE COMPOUNDS AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF FINGOLIMOD
  [FR] COMPOSÉS INTERMÉDIAIRES ET PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE FINGOLIMOD

  摘要：

  公开号：

  WO2012056458A3
• 作为试剂：
  描述：

  N-(1-羟基-2-(羟基甲基)-4-(4-辛基苯基)-2-丁基)乙酰胺 在 异丙醇 、 乙酸乙酯 、 水 、 Sodium sulfate-III 、 crude material 、 2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇 作用下， 以 异丙醇 、 盐酸 为溶剂， 反应 3.0h， 以to obtain Fingolimod base (Formula 6) in pure form (21.5 g)的产率得到2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇
  参考文献：
  名称：

  A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-AMINO-1,3-PROPANE DIOL COMPOUNDS AND SALTS THEREOF

  摘要：

  本公开涉及制备2-氨基-1,3-丙二醇化合物及其盐酸盐的工艺。特别地，本公开涉及合成2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1,3-丙二醇及其盐酸盐2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1,3-丙二醇盐酸盐的工艺。该工艺安全，商业可行，适用于大规模合成，并具有改进的功效和许多其他优点。本公开还涉及2-氨基-1,3-丙二醇化合物及其盐酸盐的新型多晶形式，其中2-氨基-1,3-丙二醇化合物是2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1,3-丙二醇，其盐酸盐是2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1,3-丙二醇盐酸盐。

  公开号：

  US20160009634A1

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED N-HETEROCYCLIC CARBOXAMIDES AS ACID CERAMIDASE INHIBITORS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS<br/>[FR] CARBOXAMIDES N-HÉTÉROCYCLIQUES SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA CÉRAMIDASE ACIDE ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MÉDICAMENTS
  申请人：BIAL BIOTECH INVEST INC

  公开号：WO2021055627A1

  公开（公告）日：2021-03-25

  The invention provides substituted N-heterocyclic carboxamides and related compounds, compositions containing such compounds, medical kits, and methods for using such compounds and compositions to treat a medical disorder, e.g., cancer, lysosomal storage disorder, neurodegenerative disorder, inflammatory disorder, in a patient.

  这项发明提供了替代的N-杂环羧酰胺和相关化合物，含有这些化合物的组合物，医疗工具包，以及使用这些化合物和组合物治疗患者的医疗疾病（例如癌症、溶酶体贮积症、神经退行性疾病、炎症性疾病）的方法。
• [EN] NOVEL COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES COMPRENANT POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES INFLAMMATOIRES
  申请人：GALAPAGOS NV

  公开号：WO2017012647A1

  公开（公告）日：2017-01-26

  The present invention discloses compounds according to Formula (I), wherein R1, R3, R4, R5, L1, and Cy are as defined herein. The present invention also provides compounds, methods for the production of said compounds of the invention, pharmaceutical compositions comprising the same and their use in allergic or inflammatory conditions, autoimmune diseases, proliferative diseases, transplantation rejection, diseases involving impairment of cartilage turnover, congenital cartilage malformations, and/or diseases associated with hypersecretion of IL6 and/or interferons. The present invention also methods for the prevention and/or treatment of the aforementioned diseases by administering a compound of the invention.

  本发明公开了根据式（I）的化合物，其中R1、R3、R4、R5、L1和Cy如本文所定义。本发明还提供了该发明的化合物、制备该化合物的方法、包括相同化合物的药物组合物以及它们在过敏或炎症症状、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨周转障碍的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6和/或干扰素过度分泌相关的疾病中的使用。本发明还提供了通过给予该发明的化合物来预防和/或治疗上述疾病的方法。
• [EN] BICYCLIC ARYL SPHINGOSINE 1-PHOSPHATE ANALOGS<br/>[FR] ANALOGUES D’ARYLSPHINGOSINE-1-PHOSPHATE BICYCLIQUES
  申请人：BIOGEN IDEC INC

  公开号：WO2011017561A1

  公开（公告）日：2011-02-10

  Compounds that have agonist activity at one or more of the SlP receptors are provided. The compounds are sphingosine analogs that, after phosphorylation, can behave as agonists at SlP receptors.

  提供具有在一个或多个SlP受体上拮抗活性的化合物。这些化合物是鞘氨醇类似物，在磷酸化后可以在SlP受体上表现为拮抗剂。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。