2-甲氧基-N-[3-[4-[[3-甲基-4-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]苯基]氨基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯-1-基]乙酰胺 | 537705-08-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 2-甲氧基-N-[3-[4-[[3-甲基-4-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]苯基]氨基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯-1-基]乙酰胺
• 英文名称: CP-724714
• 英文别名: HY-14674；6-(N-Methoxyacetyl-3-amino-propen-1-yl)-4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridine-3-yloxy)-phenylamino]-quinazoline；2-methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yloxy)phenylamino]quinazolin-6-yl}allyl)acetamide；2-methoxy-N-[(2E)-3-[4-({3-methyl-4-[(6-methylpyridin-3-yl)oxy]phenyl}amino)quinazolin-6-yl]prop-2-en-1-yl]acetamide；2-methoxy-N-[3-[4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yl)oxyanilino]quinazolin-6-yl]prop-2-enyl]acetamide
• CAS: 537705-08-1
• 化学式: C₂₇H₂₇N₅O₃
• 分子量: 469.543
• InChiKey: LLVZBTWPGQVVLW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO 中≥23.5 mg/mL；不溶于水；乙醇中≥25.4 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  98.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 海关编码：
  2933990090

制备方法与用途

生物活性

CP-724714是一种有效的、选择性HER2/ErbB2抑制剂，IC50为10 nM，在无细胞试验中比作用于EGFR、InsR、IRG-1R、PDGFR、VEGFR2、Abl、Src、c-Met等的选择性高640多倍。Phase 2。

靶点

Target	Value
HER2/ErbB2	10 nM (Cell-free assay)

体外研究

CP-724,714在无细胞试验中明显选择性作用于EGFR，IC50为6.4 μM。相比IR、IGF-1R、PDGFRβ、VEGFR2、Abl、Src、c-Met、JNK-2、JNK-3、ZAP-70、Cdk-2和Cdk-5，其作用效果低1000倍以上。CP-724,714在含erbB2激酶域的嵌合体中有效降低EGF诱导的自磷酸化，IC50为32 nM；但对转染EGFR的NIH3T3细胞的效果则明显较低。

该化合物能抑制erbB2增强的细胞增殖，如BT-474和SKBR3，其IC50分别为0.25和0.95 μM。1 μM CP-724,714作用于BT-474细胞诱导G1期累积，并减少S期的细胞数量。此外，CP-724,714可能通过肝细胞性损伤和胆汁淤积机制表现出肝毒性。

体内研究

在FRE-erbB2和BT-474移植瘤中，以25 mg/kg剂量口服处理CP-724,714后快速吸收，并引起肿瘤受体磷酸化降低。皮下注射FRE-erbB2移植瘤的小鼠使用CP-724,714处理（50 mg/kg剂量），可诱导凋亡并抑制肿瘤生长达50%，且不会引起体重减轻或死亡。

此外，CP-724,714对MDA-MB-453、MDA-MB-231、LoVo和Colo-205移植瘤具有强抗癌活性。在处理BT-474移植瘤时，按30 mg/kg或100 mg/kg剂量处理可降低胞外信号调节激酶和Akt的磷酸化水平。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-甲氧基-N-[3-[4-[[3-甲基-4-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]苯基]氨基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯-1-基]乙酰胺 在 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 氯仿 为溶剂， 反应 3.0h， 以24%的产率得到2-methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-1-oxypyridin-3-yloxy)phenylamino]quinazolin-6-yl}allyl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  WO2006/129168

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  6-碘-N-(3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)喹唑啉-4-胺 、 palladium diacetate 在 potassium carbonate 、 三苯基膦 作用下， 以 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 生成 2-甲氧基-N-[3-[4-[[3-甲基-4-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]苯基]氨基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯-1-基]乙酰胺
  参考文献：
  名称：

  Processes for the preparation of substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth

  摘要：

  本发明涉及制备式11化合物的过程，以及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中R1、R3、R4、R5、R11、m和p的定义如本文所述。式1化合物在哺乳动物中通过给予药物组成物来治疗异常细胞生长。

  公开号：

  US20030144506A1
• 作为试剂：
  描述：

  三苯基膦 、 sodium acetate 、 6-碘-N-(3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)喹唑啉-4-胺 、 N-allyl-2-methoxyacetamide 在 醋酸钯 氮气 、 盐酸 、 2-甲氧基-N-[3-[4-[[3-甲基-4-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]苯基]氨基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯-1-基]乙酰胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 23.0h， 生成 2-甲氧基-N-[3-[4-[[3-甲基-4-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]苯基]氨基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯-1-基]乙酰胺
  参考文献：
  名称：

  Processes for the preparation of substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth

  摘要：

  本发明涉及制备式11化合物的过程，以及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中R1、R3、R4、R5、R11、m和p的定义如本文所述。式1的化合物可通过给哺乳动物以药物组合物来治疗异常细胞生长。

  公开号：

  US20030144506A1

文献信息

• COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BRAF-ASSOCIATED DISEASES AND DISORDERS
  申请人：Array BioPharma Inc.

  公开号：US20200407344A1

  公开（公告）日：2020-12-31

  Provided herein are compounds of the Formula I: and pharmaceutically acceptable salts, solvates and polymorphs thereof, wherein L, X 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined herein, for the treatment of BRAF-associated diseases and disorders, including BRAF-associated tumors, including malignant and benign BRAF-associated tumors of the CNS and malignant extracranial BRAF-associated tumors.

  本文提供了式I的化合物及其药用可接受的盐、溶剂合物和多晶形式，其中L、X1、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义，用于治疗与BRAF相关的疾病和紊乱，包括BRAF相关的肿瘤，包括中枢神经系统的恶性和良性BRAF相关肿瘤以及恶性的颅外BRAF相关肿瘤。
• [EN] 4-OXO-3,4-DIHYDROQUINAZOLINON COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BRAF-ASSOCIATED DISEASES AND DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS DE 4-OXO-3,4-DIHYDROQUINAZOLINONE POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES ET D'AFFECTIONS ASSOCIÉES À BRAF
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2021250521A1

  公开（公告）日：2021-12-16

  Provided herein is a compound of the Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 and L are as defined herein, for the treatment of BRAF-associated diseases and disorders, including BRAF-associated tumors.

  本文提供了一种化合物，其化学式为I：或其药用可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和L的定义如本文所述，用于治疗与BRAF相关的疾病和紊乱，包括与BRAF相关的肿瘤。
• Complexes of E-2-Methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide and methods of preparing same
  申请人：Johnson James Phillip

  公开号：US20050272752A1

  公开（公告）日：2005-12-08

  This invention relates to methods of making sesquisuccinate complexes of E-2-Methoxy-N-(34-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide.

  这项发明涉及制备E-2-甲氧基-N-(34-[3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯基)-乙酰胺的倍半琥酸盐络合物的方法。
• Crystal forms of E-2-Methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide
  申请人：Li Jane Zheng

  公开号：US20050192298A1

  公开（公告）日：2005-09-01

  Crystal forms of E-2-Methoxy-N-(3-4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide. A crystal form is useful in the synthesis of salts and complexes of E-2-Methoxy-N-(3-4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide. A crystal form also improves stability of tabletted or capsuled E-2-Methoxy-N-(3-4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide as a drug product.

  E-2-甲氧基-N-(3-4-[3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的晶体形式。晶体形式在合成E-2-甲氧基-N-(3-4-[3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的盐和络合物时很有用。晶体形式还提高了片剂或胶囊剂型E-2-甲氧基-N-(3-4-[3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺作为药品的稳定性。
• Combinations of signal transduction inhibitors
  申请人：Eck Louis Stephen

  公开号：US20050222163A1

  公开（公告）日：2005-10-06

  The present invention relates to methods for treating cancer comprising utilizing a combination of signal transduction inhibitors. More specifically, the present invention relates to combinations of so called cell cycle inhibitors with mitogen stimulated kinase signal transduction inhibitors, more specifically combinations of CDK inhibitors with mitogen stimulated kinase signal transduction inhibitors, more preferably MEK inhibitors. Other embodiments of the invention relate to additional combinations of the aforesaid combinations with standard anti-cancer agents such as cytotoxic agents, palliatives and antiangiogenics. Most specifically this invention relates to combinations of 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one including salt forms, which is a selective cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) inhibitor, in combination with one or more MEK inhibitors, most preferably N-[(R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide. The aforementioned combinations are useful for treating inflammation and cell proliferative diseases such as cancer and restenosis.

  本发明涉及治疗癌症的方法，包括利用信号转导抑制剂的组合。更具体地，本发明涉及所谓的细胞周期抑制剂与促有丝分裂原刺激激酶信号转导抑制剂的组合，更具体地说是CDK抑制剂与促有丝分裂原刺激激酶信号转导抑制剂的组合，更优选地是MEK抑制剂的组合。本发明的其他实施例涉及上述组合与标准抗癌药物（如细胞毒性药物、缓解剂和抗血管生成药物）的额外组合。最具体地，本发明涉及包括盐形式的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，这是一种选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）抑制剂，与一种或多种MEK抑制剂结合，最好是N-[(R)-2,3-二羟基-丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-苯甲酰胺。前述组合对于治疗炎症和细胞增殖性疾病如癌症和再狭窄症是有用的。