methyl (2S)-2-(dibenzylamino)-3-[1H-indol-3-yl]propanoate | 259674-19-6

• 物质功能分类: 生物 - 生物化学试剂 - 拮抗剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: methyl (2S)-2-(dibenzylamino)-3-[1H-indol-3-yl]propanoate
• 英文别名: (S)-methyl 2-(dibenzylamino)-3-(1H-indol-3-yl)propanoate；TRPM8 antagonist 2；methyl (2S)-2-(dibenzylamino)-3-(1H-indol-3-yl)propanoate
• CAS: 259674-19-6
• 化学式: C₂₆H₂₆N₂O₂
• 分子量: 398.505
• InChiKey: HHVOOJDLCVOLKI-VWLOTQADSA-N

物化性质

• 沸点：
  567.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.195±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：160 mg/mL（401.51 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.5
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  45.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

TRPM8拮抗剂2（TRPM8 Antagonist）是一种有效的TRPM8拮抗剂，IC50值为0.2 nM，可用于神经性疼痛综合征的药理治疗。

靶点

Target	Value
TRPM8 (Cell-free assay)	0.2 nM

体外研究

TRPM8拮抗剂2（化合物14）是一种强效且选择性的TRPM8拮抗剂，IC50值为0.2 nM，在神经性疼痛综合征的研究中发挥重要作用。该拮抗剂能显著抑制肉桂醛诱导的细胞内Ca2+水平增加，在稳定表达大鼠TRPM8通道的HEK293细胞钙荧光测定中，其IC50值为40 nM。

体内研究

在体内实验中，TRPM8拮抗剂2（1 mg/kg, 10 mg/kg 和 30 mg/kg 腹腔注射）表现出明显的剂量依赖性镇痛作用，并能减少小鼠湿狗震颤（WDS）样冷超敏感性，在30 mg/kg 剂量下抑制了63%。此外，TRPM8拮抗剂2（0.1 μg 和 1 μg 腹腔注射）可以减轻奥沙利铂（OXP）诱导的冷痛敏感性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl (2S)-2-(dibenzylamino)-3-[1H-indol-3-yl]propanoate 在 三乙烯二胺 、 N-氯代丁二酰亚胺 作用下， 生成 methyl (2S)-3-(3-chloroindol-3-yl)-2-(dibenzylamino)propanoate
  参考文献：
  名称：

  （-）-penicimutanin a和相关同源物的全合成

  摘要：

  在10个步骤（LLS）内完成了Penicimutanin A（1）的第一个全合成。该合成技术的关键创新包括：（1）高效的电氧化脱芳香化作用；（2）从酮的受阻面进行的前所未有的由双环氧乙烷定向的分子间羟醛反应，以及（3）非对映选择性的一步Meerwein-Eschenmoser-Claisen重排使得能够构建邻近的四元立体中心。相关的家族成员，例如penicimutanolone（3）和penicimutatin（5）也已经被一起合成，阐明了它们的绝对构型，因此为1的绝对构型。

  DOI：

  10.1039/c9sc05252f
• 作为产物：
  描述：

  溴甲苯 、 L-色氨酸甲酯盐酸盐 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 48.0h， 以65%的产率得到methyl (2S)-2-(dibenzylamino)-3-[1H-indol-3-yl]propanoate
  参考文献：
  名称：

  Gypsetin、Deoxybrevianamide E、Brevianamide E 和 Tryprostatin B 的全合成：2,3-二取代吲哚的新结构

  摘要：

  描述了一种简洁有效的酰基辅酶 A：胆固醇酰基转移酶抑制剂 gypsetin (1) 的全合成。该路线的特点是将反向异戊二烯基团引入 N-邻苯二甲酰基保护的色氨酸的 C2 位的直接方法 (11)。gypsetin 的全合成是通过二甲基二环氧乙烷促进的预制二酮哌嗪的双氧化环化反应完成的 (19)。还描述了遵循类似程序的脱氧短酰胺 E (24) 和短酰胺 E (25) 的全合成。亲核试剂与原位生成的 3-氯吲哚啉的反应提供了从 3-取代前体生成 2,3-二取代吲哚的途径。提供了此类反应的范围和限制的指示。胰前列腺素 B (41) 的全合成，完成了衍生自 l-色氨酸衍生物（在吲哚的 α 位置带有异戊二烯基）和 l-脯氨酸的二酮哌嗪。关键步骤涉及引入异戊二烯功能......

  DOI：

  10.1021/ja9925249

文献信息

• Identification of a Potent Tryptophan-Based TRPM8 Antagonist With in Vivo Analgesic Activity
  作者：Alessia Bertamino、Nunzio Iraci、Carmine Ostacolo、Paolo Ambrosino、Simona Musella、Veronica Di Sarno、Tania Ciaglia、Giacomo Pepe、Marina Sala、Maria Virginia Soldovieri、Ilaria Mosca、Sara Gonzalez-Rodriguez、Asia Fernandez-Carvajal、Antonio Ferrer-Montiel、Ettore Novellino、Maurizio Taglialatela、Pietro Campiglia、Isabel Gomez-Monterrey

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00545

  日期：2018.7.26

  TRPM8 has been implicated in nociception and pain and is currently regarded as an attractive target for the pharmacological treatment of neuropathic pain syndromes. A series of analogues of N,N'-dibenzyl tryptamine 1, a potent TRPM8 antagonist, was prepared and screened using a fluorescence-based in vitro assay based on menthol-evoked calcium influx in TRPM8 stably transfected HEK293 cells. The tryptophan derivative 14 was identified as a potent (IC50 0.2 +/- 0.2 nM) and selective TRPM8 antagonist. In vivo, 14 showed significant target coverage in both an lcilin-induced WDS (at 1-30 mg/kg s.c.) and oxaliplatin-induced cold allodynia (at 0.1 - 1 mu g s.c.) mice models. Molecular modeling studies identified the putative binding mode of these antagonists, suggesting that they could influence an interaction network between the SI-4 transmembrane segments and the TRP domains of the channel subunits. The tryptophan moiety provides a new pharmacophoric scaffold for the design of highly potent modulators of TRPM8-mediated pain.
• Total synthesis of (−)-penicimutanin a and related congeners
  作者：Haiyong Yu、Yan Zong、Tao Xu

  DOI：10.1039/c9sc05252f

  日期：——

  The first total synthesis of penicimutanin A (1) was achieved within 10 steps (LLS). Key innovations in this synthesis consist of (1) a highly efficient electro-oxidative dearomatization; (2) an unprecedented bisoxirane-directed intermolecular aldol reaction from the sterically hindered face of the ketone and (3) the diastereoselective one-step Meerwein–Eschenmoser–Claisen rearrangement enabling the

  在10个步骤（LLS）内完成了Penicimutanin A（1）的第一个全合成。该合成技术的关键创新包括：（1）高效的电氧化脱芳香化作用；（2）从酮的受阻面进行的前所未有的由双环氧乙烷定向的分子间羟醛反应，以及（3）非对映选择性的一步Meerwein-Eschenmoser-Claisen重排使得能够构建邻近的四元立体中心。相关的家族成员，例如penicimutanolone（3）和penicimutatin（5）也已经被一起合成，阐明了它们的绝对构型，因此为1的绝对构型。
• Total Synthesis of Gypsetin, Deoxybrevianamide E, Brevianamide E, and Tryprostatin B:  Novel Constructions of 2,3-Disubstituted Indoles
  作者：Jeffrey M. Schkeryantz、Jonathan C. G. Woo、Phieng Siliphaivanh、Kristopher M. Depew、Samuel J. Danishefsky

  DOI：10.1021/ja9925249

  日期：1999.12.1

  diketopiperazine (19). Total syntheses of deoxybrevianamide E (24) and brevianamide E (25) following similar procedures are also described. The reaction of nucleophiles with in situ-generated 3-chloroindolenines provides a route to 2,3-disubstituted indoles from 3-substituted precursors. Indications of the scope and limitations of such reactions are provided. A total synthesis of tryprostatin B (41), a diketopiperazine

  描述了一种简洁有效的酰基辅酶 A：胆固醇酰基转移酶抑制剂 gypsetin (1) 的全合成。该路线的特点是将反向异戊二烯基团引入 N-邻苯二甲酰基保护的色氨酸的 C2 位的直接方法 (11)。gypsetin 的全合成是通过二甲基二环氧乙烷促进的预制二酮哌嗪的双氧化环化反应完成的 (19)。还描述了遵循类似程序的脱氧短酰胺 E (24) 和短酰胺 E (25) 的全合成。亲核试剂与原位生成的 3-氯吲哚啉的反应提供了从 3-取代前体生成 2,3-二取代吲哚的途径。提供了此类反应的范围和限制的指示。胰前列腺素 B (41) 的全合成，完成了衍生自 l-色氨酸衍生物（在吲哚的 α 位置带有异戊二烯基）和 l-脯氨酸的二酮哌嗪。关键步骤涉及引入异戊二烯功能......