1-(3-fluorophenyl)-4-methyl-1,4-dihydropyrazolo[4,3-c][1,2]benzothiazine-3-carboxylic acid 5,5-dioxide | 1426397-03-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 1-(3-fluorophenyl)-4-methyl-1,4-dihydropyrazolo[4,3-c][1,2]benzothiazine-3-carboxylic acid 5,5-dioxide
• 英文别名: 1-(3-Fluorophenyl)-4-methyl-5,5-dioxopyrazolo[4,3-c][1,2]benzothiazine-3-carboxylic acid；1-(3-fluorophenyl)-4-methyl-5,5-dioxopyrazolo[4,3-c][1,2]benzothiazine-3-carboxylic acid
• CAS: 1426397-03-6
• 化学式: C₁₇H₁₂FN₃O₄S
• 分子量: 373.364
• InChiKey: OIVUUHNMJBNIRM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  243-245 °C
• 沸点：
  642.5±65.0 °C(predicted)
• 密度：
  1.58±0.1 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.06
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(3-fluorophenyl)-4-methyl-1,4-dihydropyrazolo[4,3-c][1,2]benzothiazine-3-carboxylic acid 5,5-dioxide 在 氯化亚砜 、 氢气 、 镍 、 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 20.0~40.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 25.0h， 生成 N-(4-aminophenyl)-1-(3-fluorophenyl)-4-methyl-5,5-dioxo-pyrazolo[4,3-c][1,2]benzothiazine-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  基于结构的吡唑并苯并噻嗪衍生物作为丙型肝炎病毒复制抑制剂的发现

  摘要：

  NS5B RNA 依赖性 RNA 聚合酶是开发新型和选择性丙型肝炎病毒复制抑制剂的有吸引力的目标。为了确定新的结构命中作为抗 HCV 药物，我们对我们的内部库进行了基于结构的虚拟筛选，然后进行合理的药物设计、有机合成和生物测试。这些研究导致吡唑并苯并噻嗪支架被鉴定为获得靶向 NS5B 聚合酶的新型抗 HCV 药物的合适模板。该系列中最好的化合物是间-氟-N - 1-苯基吡唑并苯并噻嗪衍生物4a，其 EC 50 = 3.6 μM、EC 90 = 25.6 μM 和 CC 50 在 Huh 9-13 复制子系统中 > 180 μM，从而为进一步的命中进化提供了良好的起点。

  DOI：

  10.1021/jm301643a
• 作为产物：
  描述：

  (3-氟苯基)肼 在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 1-(3-fluorophenyl)-4-methyl-1,4-dihydropyrazolo[4,3-c][1,2]benzothiazine-3-carboxylic acid 5,5-dioxide
  参考文献：
  名称：

  基于结构的吡唑并苯并噻嗪衍生物作为丙型肝炎病毒复制抑制剂的发现

  摘要：

  NS5B RNA 依赖性 RNA 聚合酶是开发新型和选择性丙型肝炎病毒复制抑制剂的有吸引力的目标。为了确定新的结构命中作为抗 HCV 药物，我们对我们的内部库进行了基于结构的虚拟筛选，然后进行合理的药物设计、有机合成和生物测试。这些研究导致吡唑并苯并噻嗪支架被鉴定为获得靶向 NS5B 聚合酶的新型抗 HCV 药物的合适模板。该系列中最好的化合物是间-氟-N - 1-苯基吡唑并苯并噻嗪衍生物4a，其 EC 50 = 3.6 μM、EC 90 = 25.6 μM 和 CC 50 在 Huh 9-13 复制子系统中 > 180 μM，从而为进一步的命中进化提供了良好的起点。

  DOI：

  10.1021/jm301643a

文献信息

• New Pyrazolobenzothiazine Derivatives as Hepatitis C Virus NS5B Polymerase Palm Site I Inhibitors
  作者：Giuseppe Manfroni、Dinesh Manvar、Maria Letizia Barreca、Neerja Kaushik-Basu、Pieter Leyssen、Jan Paeshuyse、Rolando Cannalire、Nunzio Iraci、Amartya Basu、Maxim Chudaev、Claudio Zamperini、Elena Dreassi、Stefano Sabatini、Oriana Tabarrini、Johan Neyts、Violetta Cecchetti

  DOI：10.1021/jm401688h

  日期：2014.4.24

  We have previously identified the pyrazolobenzothiazine scaffold as a promising chemotype against hepatitis C virus (HCV) NS5B polymerase, a validated and promising anti-HCV target. Herein we describe the design, synthesis, enzymatic, and cellular characterization of new pyrazolobenzothiazines as anti-HCV inhibitors. The binding site for a representative derivative was mapped to NS5B palm site 1 employing a mutant counterscreen assay, thus validating our previous in silico predictions. Derivative 2b proved to be the best selective anti-HCV derivative within the new series, exhibiting a IC50 of 7.9 mu M against NS5B polymerase and antiviral effect (EC50 = 8.1 mu M; EC90 = 23.3 mu M) coupled with the absence of any antimetabolic effect (CC50 > 224 mu M; SI > 28) in a cell based HCV replicon system assay. Significantly, microscopic analysis showed that, unlike the parent compounds, derivative 2b did not show any significant cell morphological alterations. Furthermore, since most of the pyrazolobenzothiazines tested altered cell morphology, this undesired aspect was further investigated by exploring possible perturbation of lipid metabolism during compound treatment.
• Structure-Based Discovery of Pyrazolobenzothiazine Derivatives As Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication
  作者：Maria Letizia Barreca、Giuseppe Manfroni、Pieter Leyssen、Johan Winquist、Neerja Kaushik-Basu、Jan Paeshuyse、Ramalingam Krishnan、Nunzio Iraci、Stefano Sabatini、Oriana Tabarrini、Amartya Basu、U. Helena Danielson、Johan Neyts、Violetta Cecchetti

  DOI：10.1021/jm301643a

  日期：2013.3.28

  The NS5B RNA-dependent RNA polymerase is an attractive target for the development of novel and selective inhibitors of hepatitis C virus replication. To identify novel structural hits as anti-HCV agents, we performed structure-based virtual screening of our in-house library followed by rational drug design, organic synthesis, and biological testing. These studies led to the identification of pyrazolobenzothiazine

  NS5B RNA 依赖性 RNA 聚合酶是开发新型和选择性丙型肝炎病毒复制抑制剂的有吸引力的目标。为了确定新的结构命中作为抗 HCV 药物，我们对我们的内部库进行了基于结构的虚拟筛选，然后进行合理的药物设计、有机合成和生物测试。这些研究导致吡唑并苯并噻嗪支架被鉴定为获得靶向 NS5B 聚合酶的新型抗 HCV 药物的合适模板。该系列中最好的化合物是间-氟-N - 1-苯基吡唑并苯并噻嗪衍生物4a，其 EC 50 = 3.6 μM、EC 90 = 25.6 μM 和 CC 50 在 Huh 9-13 复制子系统中 > 180 μM，从而为进一步的命中进化提供了良好的起点。