3,4,5-三羟基-6-[4-[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰基]苯并噻吩-2-基]苯氧基]四氢吡喃-2-羧酸 | 182507-22-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 3,4,5-三羟基-6-[4-[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰基]苯并噻吩-2-基]苯氧基]四氢吡喃-2-羧酸
• 中文别名: 雷洛昔芬-4'-葡萄糖醛酸苷；雷洛昔芬-D4-4'-葡萄糖醛酸苷；雷洛昔芬-4'-葡糖苷酸；雷洛昔芬-4'-葡萄糖醛酸苷锂盐；雷洛昔芬-4' -葡萄糖醛酸苷
• 英文名称: Raloxifene-4'-beta-glucuronide
• 英文别名: raloxifene 4'-glucuronide；(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-[4-[6-hydroxy-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl]-1-benzothiophen-2-yl]phenoxy]oxane-2-carboxylic acid
• CAS: 182507-22-8
• 化学式: C₃₄H₃₅NO₁₀S
• 分子量: 649.719
• InChiKey: VHXYPEXOSLGZKH-WKRHDJAJSA-N

物化性质

• 熔点：
  209-213°C
• 沸点：
  949.6±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.444±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  195
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  12

制备方法与用途

生物活性

Raloxifene 4'-葡糖苷酸是Raloxifene的主要代谢产物。其形成主要由UGT1A10和UGT1A8介导，IC50为370 μM，与雌激素受体结合。Raloxifene是一种选择性雌激素受体调节剂，在纳摩尔浓度下完全激活TGFβ3启动子，并抑制含有雌激素反应元件的卵黄蛋白原启动子的表达。

靶点

• IC50: 370 μM (雌激素受体)

体外研究

在表达的UGT1A8催化下，Raloxifene 4'-葡糖苷酸的显性Km为59 μM，Vmax为2.0 nmol/min/mg。基于Raloxifene葡糖苷化速率和已知额外肝外表达情况，UGT1A8和1A10似乎是人类回肠微粒体中主要的代谢贡献者。对于人类肝脏微粒体而言，Raloxifene 4'-葡糖苷酸形成的变异性为4倍。用alamethicin处理表达的UGTs会使其活性轻微增加，而在人类肠道微粒体中，最大增加可达9倍，肠内清除率值为95 μL/min/mg。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  三甲基硅咪唑 、 3,4,5-三羟基-6-[4-[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰基]苯并噻吩-2-基]苯氧基]四氢吡喃-2-羧酸 在 吡啶 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 2.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  使用化学衍生结合液相色谱-高分辨率质谱法测定酰基-、O-和 N-葡糖苷酸

  摘要：

  葡萄糖醛酸化是从体内消除小分子药物的最常见的 II 期代谢途径。然而，通过质谱法测定葡糖苷酸结构非常具有挑战性，因为它无法生成有关葡糖苷酸化位点的结构信息片段。在本文中，我们描述了一种使用化学衍生化来区分酰基、 O-和N-葡糖苷酸的简单方法。这个想法是酰基-、O-或N-的衍生化分子的葡糖苷酸会产生可预测的不同数量的衍生官能团，这可以通过质谱法的质量转移来确定。以下两个反应用于特异性衍生糖苷配基及其葡糖苷酸代谢物上的羧基和羟基：羧基被亚硫酰氯活化，然后用乙醇酯化。羟基基团通过 1-(三甲基甲硅烷基) 咪唑的甲硅烷基化衍生。每个衍生羧基和羟基的质量转移分别为 +28.031 Da 和 +72.040 Da。该方法已使用商业葡糖苷酸标准品成功验证，包括苯那普利酰基葡糖苷酸、雷洛昔芬O-葡糖苷酸和西洛多辛O-葡萄糖苷酸。此外，该方法还用于确定从肝微粒体孵育中分离出的葡萄糖苷酸代谢物的类型，其中阿维

  DOI：

  10.1124/dmd.122.000832
• 作为产物：
  描述：

  雷洛昔芬 在 4-二甲氨基吡啶 、 lithium hydroxide 、 三氟化硼乙醚 、 四丁基氟化铵 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 3,4,5-三羟基-6-[4-[6-羟基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰基]苯并噻吩-2-基]苯氧基]四氢吡喃-2-羧酸
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and estrogen receptor binding affinities of the major human metabolites of raloxifene (LY139481)

  摘要：

  Glucuronide conjugates 1 and 2, the major metabolites of raloxifene, have been prepared and their molecular interactions with the estrogen receptor determined. (C) 1997 Elsevier Science Ltd.

  DOI：

  10.1016/s0960-894x(97)00142-x

文献信息

• Synthesis and estrogen receptor binding affinities of the major human metabolites of raloxifene (LY139481)
  作者：Jeffrey A. Dodge、Charles W. Lugar、Stephen Cho、John J. Osborne、David L. Phillips、Andrew L. Glasebrook、Charles A. Frolik

  DOI：10.1016/s0960-894x(97)00142-x

  日期：1997.4

  Glucuronide conjugates 1 and 2, the major metabolites of raloxifene, have been prepared and their molecular interactions with the estrogen receptor determined. (C) 1997 Elsevier Science Ltd.
• Determination of Acyl-, <i>O-</i>, and <i>N-</i>Glucuronide Using Chemical Derivatization Coupled with Liquid Chromatography–High-Resolution Mass Spectrometry
  作者：Yukuang Guo、Abhi Shah、Eugene Oh、Swapan K. Chowdhury、Xiaochun Zhu

  DOI：10.1124/dmd.122.000832

  日期：2022.5

  O-, or N-glucuronides of a molecule results in predictable and different numbers of derivatized functional groups, which can be determined by the mass shift using mass spectrometry. The following two reactions were applied to specifically derivatize carboxyl and hydroxyl groups that are present on the aglycone and its glucuronide metabolite: Carboxyl groups were activated by thionyl chloride followed

  葡萄糖醛酸化是从体内消除小分子药物的最常见的 II 期代谢途径。然而，通过质谱法测定葡糖苷酸结构非常具有挑战性，因为它无法生成有关葡糖苷酸化位点的结构信息片段。在本文中，我们描述了一种使用化学衍生化来区分酰基、 O-和N-葡糖苷酸的简单方法。这个想法是酰基-、O-或N-的衍生化分子的葡糖苷酸会产生可预测的不同数量的衍生官能团，这可以通过质谱法的质量转移来确定。以下两个反应用于特异性衍生糖苷配基及其葡糖苷酸代谢物上的羧基和羟基：羧基被亚硫酰氯活化，然后用乙醇酯化。羟基基团通过 1-(三甲基甲硅烷基) 咪唑的甲硅烷基化衍生。每个衍生羧基和羟基的质量转移分别为 +28.031 Da 和 +72.040 Da。该方法已使用商业葡糖苷酸标准品成功验证，包括苯那普利酰基葡糖苷酸、雷洛昔芬O-葡糖苷酸和西洛多辛O-葡萄糖苷酸。此外，该方法还用于确定从肝微粒体孵育中分离出的葡萄糖苷酸代谢物的类型，其中阿维