N-(2-methoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazole-5-carboxamide | 131019-88-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-(2-methoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazole-5-carboxamide
• 英文别名: N-(2-methoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamide；N-(2-methoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-benzimidazole-5-carboxamide
• CAS: 131019-88-0
• 化学式: C₁₅H₁₇N₃O₂
• 分子量: 271.319
• InChiKey: FJMIEQOPFDNZDE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  67
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(2-methoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazole-5-carboxamide 生成 (5R)-N-(2-methoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazole-5-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  OHTA, MITSUAKI;KOIDE, TOKUO;SUZUKI, TAKESHI;MATSUHISA, AKIRA;YANAGTSAWA, +

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  苯并咪唑-5-甲酸甲酯硫酸盐 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 氯化亚砜 、 氢气 、 溶剂黄146 作用下， 以 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 25.0~80.0 ℃ 、6.08 MPa 条件下， 反应 11.0h， 生成 N-(2-methoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazole-5-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  新型5-羟色胺（5-HT3）受体拮抗剂。I.构象受限的稠合咪唑衍生物的合成和构效关系。

  摘要：

  我们制备了一系列新的构象受限的稠合咪唑衍生物4b，4c和4d（具有4,5,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶和取代的4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑对于4b，对于5c，5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶为碱性胺部分;对于4b，5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶为碱性胺部分，和（2 -甲氧基苯基）氨基羰基作为芳族羰基部分）。然后将其活性评估为5-羟色胺（5-HT3）受体拮抗剂，该拮抗剂可用于治疗肠易激综合症（IBS）以及与癌症化学疗法相关的恶心和呕吐。最有效的化合物是该系列中的N-（2-甲氧基苯基）-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺14，ID50值为0。在大鼠的von Bezold-Jarisch反射上为32微克/千克，在豚鼠的孤立结肠收缩中IC50值为0.43 microM，分别比恩丹西酮1强十倍和两倍。结构活性关系（SAR）研究表明，14的高效力

  DOI：

  10.1248/cpb.44.991

文献信息

• Novel 5-Hydroxytryptamine (5-HT3) Receptor Antagonists. III. Pharmacological Evaluations and Molecular Modeling Studies of Optically Active 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-benzimidazole Derivatives.
  作者：Mitsuaki OHTA、Takeshi SUZUKI、Toshio FURUYA、Hiroyuki KURIHARA、Tatsuhiro TOKUNAGA、Keiji MIYATA、Isao YANAGISAWA

  DOI：10.1248/cpb.44.1707

  日期：——

  The R- and S-enantiomers of the 4, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-benzimidazole derivatives 3-8 were prepared by optical resolution. Each R-isomer, except for 3, was almost two orders of magnitude more potent than its S-isomer as a 5-hydroxytryptamine (5-HT3) receptor antagonist, as judged from the effect on the von Bezold-Jarisch reflex (B. J. reflex) in rats, the contraction of isolated guinea-pig colon and the receptor-binding affinity. The (-)-(R)-5-[(1-methyl-1H-indol-3-yl)carbonyl] derivative 6R·HCl (remosetron=YM060) and (-)-(R)-5-[(1-indolinyl)carbonyl] derivative 4R·HCl (YM114=KAE-393) given p.o. were hundreds of times more potent than 1 (ondansetron) and 2 (granisetron) in their inhibitory effects on cisplatin-induced emesis in ferrets and restraint stress-induced increases in fecal pellet output in rats. Three-dimensional molecular modeling studies suggested that the 'chiral selection' of the enantiomers might be influenced by the steric repulsion between the aromatic ring part and the conformationally resricted 4, 5, 6, 7-tetrhydro-1H-benzimidazole ring in "equatorial-twist" conformation. In our pharmacophore model for the 5-HT3 receptor antagonist, a basic center exsts at the left side of the aromatic-carbonyl plane when viewing from the aromatic part with the carbonyl oxygen atom upwards, whereas the "handedness" is ambiguous in the previously proposed model.

  通过光学解析法制备了 4、5、6、7-四氢-1H-苯并咪唑衍生物 3-8 的 R-和 S-对映体。从对大鼠冯贝佐尔德-贾里施反射（B. J. reflex）、离体豚鼠结肠收缩和受体结合亲和力的影响来看，除 3 外，每种 R-异构体作为 5-羟色胺（5-HT3）受体拮抗剂的效力都比其 S-异构体高出近两个数量级。与 1（昂丹司琼）和 2（格拉司琼）相比，它们对顺铂诱导的雪貂性呕吐和束缚应激诱导的大鼠粪便排出量增加的抑制作用要强数百倍。三维分子建模研究表明，对映体的 "手性选择 "可能受到芳香环部分与构象受限的 4, 5, 6, 7-四氢-1H-苯并咪唑环在 "赤道-扭转 "构象之间的立体斥力的影响。在我们的 5-HT3 受体拮抗剂药代动力学模型中，从羰基氧原子向上的芳香环部分看，基本中心位于芳香-羰基平面的左侧，而在以前提出的模型中，"手性 "是模糊的。
• Novel 5-Hydroxytryptamine (5-HT3) Receptor Antagonists. II. Synthesis and Structure-Activity Relationships of 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-benzimidazole Derivatives.
  作者：Mitsuaki OHTA、Takeshi SUZUKI、Junya OHMORI、Tokuo KOIDE、Akira MATSUHISA、Toshio FURUYA、Keiji MIYATA、Isao YANAGISAWA

  DOI：10.1248/cpb.44.1000

  日期：——

  imidazole moiety unchanged as the amine part. The indole derivatives 7d, g, h and indolizine derivatives 7k, l were found to be highly potent on the von Bezold-Jarisch (B.J.) reflex test with ID50 values of below 0.1 microgram/kg, and the indoline derivative 6c, indole derivatives 7a, d, g, benzofurane derivative 7j and indolizine derivative 7k were observed to be very potent on the colonic contraction

  制备了一系列新的4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑衍生物4,5,6和7，并评估了其作为5-羟基色胺（5-HT3）受体拮抗剂的活性，可用于治疗肠易激综合症（IBS）以及与恶性肿瘤化疗相关的恶心和呕吐。通过修饰N-（2-甲氧基苯基）-4,5,6,7-四氢-1H-5-苯并咪唑基甲酰胺3的芳族羰基部分来设计这些化合物，而使咪唑部分保持为胺部分不变。发现在von Bezold-Jarisch（BJ）反射测试中，吲哚衍生物7d，g，h和吲哚嗪衍生物7k，l的ID50值低于0.1微克/千克，吲哚衍生物6c，吲哚衍生物7a具有很高的效力。 ，d，g，观察到苯并呋喃衍生物7j和吲哚嗪衍生物7k对结肠收缩非常有效，IC50值低于0.1 microM。特别是7l对BJ反射的作用最强（ID50 = 0.018微克/千克），比恩丹西酮1和Granisetron 2的作用强200到50倍，而7k对结肠收缩的作用最强（IC50
• 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazole derivatives and their preparation
  申请人：YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO. LTD.

  公开号：EP0376624A1

  公开（公告）日：1990-07-04

  4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazole derivatives (I) and salts thereof show 5-HT₃ antagonizing activity wherein R¹, R², R³ independently represent hydrogen atom, hydroxy group, a halogen atom, a lower alkyl group which may optionally be substituted with a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, an aralkyloxy group, an aryloxy group, a lower alkanoyl group, carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group or nitro group; R⁴,R⁵ and R⁶ can each be a hydrogen atom or a lower alkyl group; and X is an oxygen atom or sulfur atom.

  4,5,6,7-四氢苯并咪唑衍生物 (I) 及其盐类具有 5-HT₃ 拮抗活性 其中 R¹、R²、R³ 独立地代表氢原子、羟基、卤素原子、可任选被卤素原子取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、芳氧基、芳烷氧基、低级烷酰基、羧基、低级烷氧基羰基或硝基；R⁴、R⁵ 和 R⁶ 可以各自为氢原子或低级烷基；且 X 是氧原子或硫原子。
• JPH03218362A
  申请人：——

  公开号：JPH03218362A

  公开（公告）日：1991-09-25
• US4977175A
  申请人：——

  公开号：US4977175A

  公开（公告）日：1990-12-11