3-[3-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-5-异恶唑基]-5-[4-[异丙磺酰基]苯基]-2-吡嗪胺 | 1232416-25-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - DNA损伤(DNA Damage)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 3-[3-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-5-异恶唑基]-5-[4-[异丙磺酰基]苯基]-2-吡嗪胺
• 英文名称: VE822
• 英文别名: berzosertib；VX-970；3-(3-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,2-oxazol-5-yl)-5-[4-(propan-2-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine；M6620；3-[3-(4-methylaminomethyl-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-[4-(propane-2-sulfonyl)phenyl]pyrazin-2-ylamine；5-(4-(isopropylsulfonyl)phenyl)-3-(3-(4-((methylamino)methyl)phenyl)isoxazol-5-yl)pyrazin-2-amine；3-[3-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine
• CAS: 1232416-25-9
• 化学式: C₂₄H₂₅N₅O₃S
• 分子量: 463.56
• InChiKey: JZCWLJDSIRUGIN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >197°C (dec.)
• 沸点：
  674.4±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.263±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  132
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

VE-822是选择性ATR抑制剂，其Ki值小于0.2 nM，对高相关性的PI3K关联酶ATM/DNA-PK的选择性比为170倍。

体外研究

对于XRT和gemcitabine的响应，VE-822（80 nM）减弱了ATR信号传导途径，并降低了肿瘤细胞存活率。在正常细胞中，VE-822（80 nM）减弱了ATR信号通路强度，但并未增强辐射或gemcitabine对正常细胞的杀伤能力。与XRT中的MiaPaCa-2和PSN-1细胞相比，VE-822（80 nM）增加了XRT引起的残余γH2AX和53BP1灶。在XRT中，VE-822（80 nM）治疗前降低了Rad51的焦点，并单独增加MiaPaCa-2和PSN-1细胞停留在G1期的比例。VE-822（80 nM）降低了MiaPaCa-2和PSN-1细胞中XRT丰富的G2/M-phase-fraction。当单独使用时，VE-822效果不明显，但在PSN-1细胞中与XRT和/或gemcitabine联用时增强了早期和晚期的细胞凋亡。VE-822增加了肿瘤对DNA损伤剂的反应，并且与pChk1 Ser345磷酸化有关。

体内研究

VE-822（60毫克/千克）抑制了小鼠PSN-1肿瘤中丝氨酸345-Chk1的磷酸化。与XTR单独作用相比，VE-822（60毫克/千克）和XTR联用增加了小鼠两PSN-1和MiaPaCa-2肿瘤生长到XRT 600 mm³的时间至两倍。与Gem+XRT1联用相比，VE-822（60毫克/千克）和gemcitabine、XRT联用大大延长了PSN-1肿瘤小鼠中肿瘤生长延迟。与XRT1相比，VE-822（60毫克/千克）和XRT1联用增加了肿瘤摄取44%，这表明添加VE-822增强了γH2AX的磷酸化以及XRT引起的DNA损伤的持久性。

特征

VE-822是在ATR抑制剂VE-821的基础上经过高选择性和有效性的衍生物改进而来。

生物活性

Berzosertib (VE-822, VX970, M6620)是一种ATR抑制剂，在HT29细胞中IC50值为19 nM。

靶点

Target	Value
ATR (HT29 cells)	19 nM

体外研究

对于XRT和gemcitabine的响应，VE-822（80 nM）减弱了ATR信号传导途径，并降低了肿瘤细胞存活率。在正常细胞中，VE-822（80 nM）减弱了ATR信号通路强度，但并未增强辐射或gemcitabine对正常细胞的杀伤能力。与XRT中的MiaPaCa-2和PSN-1细胞相比，VE-822（80 nM）增加了XRT引起的残余γH2AX和53BP1灶。在XRT中，VE-822（80 nM）治疗前降低了Rad51的焦点，并单独增加MiaPaCa-2和PSN-1细胞停留在G1期的比例。VE-822（80 nM）降低了MiaPaCa-2和PSN-1细胞中XRT丰富的G2/M-phase-fraction。当单独使用时，VE-822效果不明显，但在PSN-1细胞中与XRT和/或gemcitabine联用时增强了早期和晚期的细胞凋亡。VE-822增加了肿瘤对DNA损伤剂的反应，并且与pChk1 Ser345磷酸化有关。

体内研究

VE-822（60毫克/千克）抑制了小鼠PSN-1肿瘤中丝氨酸345-Chk1的磷酸化。与XTR单独作用相比，VE-822（60毫克/千克）和XTR联用增加了小鼠两PSN-1和MiaPaCa-2肿瘤生长到XRT 600 mm³的时间至两倍。与Gem+XRT1联用相比，VE-822（60毫克/千克）和gemcitabine、XRT联用大大延长了PSN-1肿瘤小鼠中肿瘤生长延迟。与XRT1相比，VE-822（60毫克/千克）和XRT1联用增加了肿瘤摄取44%，这表明添加VE-822增强了γH2AX的磷酸化以及XRT引起的DNA损伤的持久性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-[3-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-5-异恶唑基]-5-[4-[异丙磺酰基]苯基]-2-吡嗪胺 在 氯磺酰异氰酸酯 、 三乙胺 、 叔丁醇 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 7.0h， 以65%的产率得到5-(4-(isopropylsulfonyl)phenyl)-3-(3-(4-((methylamino)methyl)phenyl)isoxazol-5-yl)pyrazin-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  向CAIX表达细胞传递细胞毒性药物的新方法：双靶药物的概念。

  摘要：

  碳酸酐酶IX（CAIX）是一种低氧调节的肿瘤特异性蛋白质，可维持细胞的pH平衡。靶向CAIX可能是特异性递送细胞毒性药物的有价值的方法，从而减少正常组织的副作用。设计并合成了一系列双目标化合物，将磺酰胺，磺酰胺或氨基磺酸盐部分与几种不同的抗癌药物（包括化疗药苯丁酸氮芥，替拉帕明和替莫唑胺），两种共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白抑制剂结合在一起（ ATRi）和抗糖尿病双胍剂苯乙双胍。当与放射线结合使用时，ATRi衍生物（12）是唯一在CAIX过表达细胞中优于没有CAIX表达的细胞中表现出优选功效的化合物。但是，其功效可能不仅仅取决于与CAIX的结合，因为所有描述的化合物作为碳酸酐酶抑制剂通常都表现出较低的活性。因此，没有证实双靶化合物特异性靶向表达CAIX的肿瘤细胞的假说。即使双靶标化合物仍然是一种有趣的方法，替代方案也应作为新的治疗策略进行研究。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2016.10.037
• 作为产物：
  描述：

  5-(4-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrazin-2-amine 在 4-二甲氨基吡啶 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 copper(l) iodide 、 四(三苯基膦)钯 、 偶氮二异丁腈 、 sodium carbonate 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 26.0h， 生成 3-[3-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-5-异恶唑基]-5-[4-[异丙磺酰基]苯基]-2-吡嗪胺
  参考文献：
  名称：

  Rational Design of 5-(4-(Isopropylsulfonyl)phenyl)-3-(3-(4-((methylamino)methyl)phenyl)isoxazol-5-yl)pyrazin-2-amine (VX-970, M6620): Optimization of Intra- and Intermolecular Polar Interactions of a New Ataxia Telangiectasia Mutated and Rad3-Related (ATR) Kinase Inhibitor

  摘要：

  The DNA damage response (DDR) is a DNA damage surveillance and repair mechanism that can limit the effectiveness of radiotherapy and DNA-damaging chemotherapy, commonly used treatment modalities in cancer. Two related kinases, ataxia telangiectasia mutated (ATM) and ATM and Rad3-related kinase (ATR), work together as apical proteins in the DDR to maintain genome stability and cell survival in the face of potentially lethal forms of DNA damage. However, compromised ATM signaling is a common characteristic of tumor cells, which places greater reliance on ATR to mediate the DDR. In such circumstances, ATR inhibition has been shown to enhance the toxicity of DNA damaging chemotherapy to many cancer cells in multiple preclinical studies, while healthy tissue with functional ATM can tolerate ATR inhibition. ATR therefore represents a very attractive anticancer target. Herein we describe the discovery of VX-970/M6620, the first ATR inhibitor to enter clinical studies, which is based on a 2-aminopyrazine core first reported by Charrier et al. (J. Med. Chem. 2011, 54, 2320-2330, DOI: ).

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00426

文献信息

• [EN] ANTI-CANCER NUCLEAR HORMONE RECEPTOR-TARGETING COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS CIBLANT DES RÉCEPTEURS HORMONAUX NUCLÉAIRES ANTICANCÉREUX
  申请人：NUVATION BIO INC

  公开号：WO2021097046A1

  公开（公告）日：2021-05-20

  The disclosure relates to anti-cancer compounds which are anti-cancer PARP inhibitors of formula Al, A2, A3 or A4 conjugated by a linker to a steroid, whereby the steroid targets the conjugate to the nucleus, as well as to methods for their preparation and use. (I)

  该披露涉及抗癌化合物，这些化合物是公式Al、A2、A3或A4的抗癌PARP抑制剂，通过连接剂与类固醇结合，从而使类固醇将该共轭物靶向到细胞核，以及其制备和使用的方法。
• [EN] IMIDAZOLONYLQUINOLINE COMPOUNDS AND THERAPEUTIC USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS D'IMIDAZOLONYLQUINOLINE ET LEURS UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：MERCK PATENT GMBH

  公开号：WO2020193660A1

  公开（公告）日：2020-10-01

  The present invention relates to atropisomers, solid forms, salt forms and deuterated derivatives of the ATM inhibitor 8-(1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-(3-fluoro-5-methoxy- pyridin-4-yl)-7-methoxy-3-methyl-1,3-dihydroimidazo[4,5-c]quinolin-2-one as well as compositions thereof. The stable atropisomers do not interconvert and are represented by the following formulae: Compound1, Compound2

  本发明涉及ATM抑制剂8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-氟-5-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢咪唑[4,5-c]喹啉-2-酮的异构体、固态形式、盐形式和氘代衍生物，以及其组合物。稳定的异构体不会相互转化，由以下式表示：化合物1，化合物2。
• [EN] PYRAZINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF ATR KINASE<br/>[FR] DÉRIVÉS PYRAZINES UTILES EN TANT QU'INHIBITEURS D'ATR KINASE
  申请人：VERTEX PHARMA

  公开号：WO2010071837A1

  公开（公告）日：2010-06-24

  The present invention relates to pyrazine compounds useful as inhibitors of ATR protein kinase. The invention also relates to pharmaceutically acceptable compositions comprising the compounds of this invention; methods of treating of various diseases, disorders, and conditions using the compounds of this invention; processes for preparing the compounds of this invention; intermediates for the preparation of the compounds of this invention; and methods of using the compounds in in vitro applications, such as the study of kinases in biological and pathological phenomena; the study of intracellular signal transduction pathways mediated by such kinases; and the comparative evaluation of new kinase inhibitors. The compounds of this invention have formula (I):wherein the variables are as defined herein.

  本发明涉及对ATR蛋白激酶具有抑制作用的吡嗪化合物。该发明还涉及包括本发明的化合物的药用可接受组合物；使用本发明的化合物治疗各种疾病、紊乱和症状的方法；制备本发明的化合物的方法；用于制备本发明的化合物的中间体；以及在体外应用中使用化合物的方法，例如在生物和病理现象中研究激酶、介导激酶的细胞内信号传导途径的研究以及新激酶抑制剂的比较评估。本发明的化合物具有如下式(I)的结构，其中变量如本文所定义。
• [EN] CONJUGATED INHIBITORS OF DNA DAMAGE RESPONSE<br/>[FR] INHIBITEURS CONJUGUÉS DE LA RÉPONSE À L'ENDOMMAGEMENT DE L'ADN
  申请人：PROLYNX LLC

  公开号：WO2021041964A1

  公开（公告）日：2021-03-04

  Provided herein are releasable conjugates of inhibitors of DNA damage response suitable for use as therapeutic agents in the treatment of disease.

  本文提供了可释放的DNA损伤应答抑制剂的共轭物，适用于作为治疗疾病的治疗剂。
• [EN] INHIBITING ATAXIA TELANGIECTASIA AND RAD3-RELATED PROTEIN (ATR)<br/>[FR] INHIBITION DE LA PROTÉINE ASSOCIÉE À L'ATAXIE TÉLANGIECTASIE ET À RAD3 (ATR)
  申请人：MERRIMACK PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2017123588A1

  公开（公告）日：2017-07-20

  Novel compounds inhibiting ATR protein kinase include compounds of formula (I) disclosed herein, as well as liposome formulations comprising ATR protein kinase inhibitor compounds. The compositions are useful for the treatment of cancer.

  新型化合物抑制ATR蛋白激酶，包括公式（I）所披露的化合物，以及包含ATR蛋白激酶抑制剂化合物的脂质体配方。该组合物对治疗癌症有用。