PF-543 (Citrate) | 1415562-83-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: PF-543 (Citrate)
• 英文别名: [(2R)-1-[[4-[[3-(benzenesulfonylmethyl)-5-methylphenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid
• CAS: 1415562-83-2
• 化学式: C33H39NO11S
• 分子量: 657.7
• InChiKey: PWXXWUWKNPXSGW-VQIWEWKSSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.26
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  207
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  12

制备方法与用途

生物活性

PF-543 Citrate（鞘氨醇激酶1抑制剂II枸橼酸盐）是一种有效、选择性、可逆且鞘氨醇竞争性的SPHK1抑制剂，其IC50为2 nM，Ki值为3.6 nM。与SPHK2相比，PF-543 Citrate对SPHK1的选择性高达100倍以上。此外，它还能够有效抑制全血中1-磷酸鞘氨醇(S1P)的形成，IC50值为26.7 nM。PF-543 Citrate能够诱导细胞凋亡、坏死和自噬。

靶点

• IC50: 2 nM (SPHK1); 26.7 nM (SPhingosine 1-phoSPhate (S1P))
• Ki: 3.6 nM (SPHK1)

体外研究

• PF-543（10-1000 nM; 24 小时; 肺动脉平滑肌细胞）处理可抑制SK1表达。
• PF-543（0.1-10 μM; 24小时; 肺动脉平滑肌细胞）处理可诱导 caSPase-3/7 活性。
• 在1483细胞中，PF-543通过抑制C17-S1P的形成，其IC50为1.0 nM。
• SPhK1 抑制导致内源性S1P水平呈剂量依赖性下降（EC50浓度为8.4 nM），并伴随内细胞水平鞘氨醇的增加。

蛋白质印迹分析

• 细胞系：人类肺动脉平滑肌细胞 (PASM)
• 浓度：10 nM, 100 nM, 1000 nM
• 孵育时间：24 小时
• 结果：在纳摩尔浓度下抑制SK1表达。

细胞凋亡分析

• 细胞系：人类肺动脉平滑肌细胞 (PASM)
• 浓度：0.1 μM, 1 μM, 10 μM
• 孵育时间：24 小时
• 结果：诱导培养的人类肺动脉平滑肌细胞中caSPase-3/7活性。

体内研究

• PF-543（1 mg/kg; 腹腔注射；每两天一次；共21天；雌性C57BL/6 J小鼠）处理对血管重塑无影响，但可减少右心室肥厚。
• 小鼠先腹腔注射10 mg/kg或30 mg/kg的PF-543 24小时，血样中半衰期为1.2小时。连续给药10 mg/kg PF-543 24小时，可减少肺血管中SK1的表达。

动物模型

• 动物模型：经缺氧诱导的肺动脉高压雌性C57BL/6 J小鼠（7-12周龄）
• 给药剂量：1 mg/kg
• 管理方式：腹腔注射；每两天一次；共21天
• 结果：减少右心室肥厚。保护机制涉及p53表达的降低（促进心肌细胞死亡）和抗氧化核因子Nrf-2表达的增加。