(7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2-yl)methanamine maleic acid salt | 59469-29-3

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 英文名称: (7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2-yl)methanamine maleic acid salt
• 英文别名: 2-aminomethyl-7-chloro-2,3-dihydro-5-(2-fluorophenyl)-1H-1,4-benzodiazepine dimaleate；2-aminomethyl-7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-bezodiazepine dimaleate；(Z)-but-2-enedioic acid;[7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-yl]methanamine
• CAS: 59469-29-3
• 化学式: 2C₄H₄O₄*C₁₆H₁₅ClFN₃
• 分子量: 535.913
• InChiKey: SXOTYHIALPUMCE-BTJKTKAUSA-N

物化性质

• 熔点：
  179-181°C
• 溶解度：
  DMSO（微溶）、甲醇（微溶、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.78
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2-yl)methanamine maleic acid salt 在 manganese(IV) oxide 、 ammonium hydroxide 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 37.0h， 生成 盐酸咪达唑仑
  参考文献：
  名称：

  开发安全、高效、可扩展的盐酸咪达唑仑合成工艺

  摘要：

  我们描述了一种简洁的大规模合成盐酸咪达唑仑工艺的开发。关键过程包括2-氨基二苯甲酮和Boc保护的1,3-二氨基丙烷-2-酮之间的新型一锅还原胺化-脱保护-环化过程，然后进行分子间环化和氧化脱氢反应。开发和优化了三种路线，并选择第三代工艺为最佳工艺，该工艺通过四种不同的中间体和成盐步骤生产出盐酸咪达唑仑，总收率高达 26.5%，纯度为 99.8%。目标分子的质量完全符合所有相关的 ICH 标准。与文献路线相比，总步骤、总产率和工艺安全性均得到显着提高。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.3c00327
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-5-氯-2'-氟二苯甲酮 在 盐酸 、 三甲基氯硅烷 、 sodium cyanoborohydride 、 三氟乙酸 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 (7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2-yl)methanamine maleic acid salt
  参考文献：
  名称：

  开发安全、高效、可扩展的盐酸咪达唑仑合成工艺

  摘要：

  我们描述了一种简洁的大规模合成盐酸咪达唑仑工艺的开发。关键过程包括2-氨基二苯甲酮和Boc保护的1,3-二氨基丙烷-2-酮之间的新型一锅还原胺化-脱保护-环化过程，然后进行分子间环化和氧化脱氢反应。开发和优化了三种路线，并选择第三代工艺为最佳工艺，该工艺通过四种不同的中间体和成盐步骤生产出盐酸咪达唑仑，总收率高达 26.5%，纯度为 99.8%。目标分子的质量完全符合所有相关的 ICH 标准。与文献路线相比，总步骤、总产率和工艺安全性均得到显着提高。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.3c00327

文献信息

• Imidazodiazepines and processes therefor
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US04280957A1

  公开（公告）日：1981-07-28

  Novel Imidazobenzodiazepines and their analogs are useful as anticonvulsants, muscle relaxant, anxiolytic and sedative agents. Preferred compounds of this class belong to the imidazo[1,5-a][1,4]diazepine series which may have a very wide variety of organic substituents. An especially preferred genus included within the purview of the invention encompasses a compound of the formula ##STR1## wherein R.sub.1 is hydrogen and lower alkyl preferably methyl; R.sub.3 and R.sub.5 are hydrogen; R.sub.4 is hydrogen, nitro and halogen, most preferably, chlorine, and in a most preferred embodiment when positioned on the fused benzo portion of the imidazobenzodiazepine is in the 8-position thereof, R.sub.6 is phenyl or halo, nitro, or lower alkyl-substituted phenyl, preferably, halo, with fluorine being the preferred halogen, the substituted fluoro being positioned in the 2-position of the phenyl moiety and R.sub.2 is hydrogen and lower alkyl.

  新型咪唑苯二氮杂环己烯和它们的类似物可用作抗癫痫药、肌肉松弛剂、抗焦虑药和镇静剂。该类的优选化合物属于咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环己烯系列，可能具有非常广泛的有机取代基。在本发明的范围内尤其优选的一类包括式中的化合物，其中 R.sub.1 为氢和较低的烷基，最好是甲基；R.sub.3 和 R.sub.5 为氢；R.sub.4 为氢、硝基和卤素，最好是氯，在最优选的实施方式中，当位于咪唑苯二氮杂环的融合苯部位的 8-位时，R.sub.6 为苯基或卤素、硝基或较低烷基取代的苯基，最好是卤素，取代的氟在苯基中的 2-位，R.sub.2 为氢和较低的烷基。
• 一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法
  申请人：福安药业集团重庆礼邦药物开发有限公司

  公开号：CN113149914A

  公开（公告）日：2021-07-23

  本发明涉及有机合成技术领域，提供了一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法。该方法包括：咪达唑仑中间体溶解于有机溶剂，加入路易斯酸和还原剂反应，反应液经萃取和层析获得脱氟杂质粗品，与马来酸成盐得到高纯度脱氟杂质。本发明提供的合成方法仅需一步反应即可获得咪达唑仑中间体脱氟杂质，对优化咪达唑仑的生产工艺参数、深入的研究咪达唑仑的有关物质，提升相关制剂的用药安全性、可靠性和稳定性，以及对原料药生产过程的质量控制有很大的促进作用。
• PROCESS FOR PRODUCING HIGHLY PURE MIDAZOLAM AND SALTS THEREOF
  申请人：KRIVONOS Sonia

  公开号：US20090069306A1

  公开（公告）日：2009-03-12

  Provided is a process for producing highly pure midazolam and salts thereof, and a pharmaceutical composition containing the highly pure midazolam and/or a salt thereof.

  提供了一种生产高纯度咪达唑仑及其盐的方法，以及含有高纯度咪达唑仑和/或其盐的药物组合物。
• Development of a Safe, Efficient, and Scalable Process for the Synthesis of Midazolam Hydrochloride
  作者：Yong-Qiang Wang、Wei-Ting Chen、Xia Liu、Hua Zhu、Xuan Qiao、Yuzhi Wang、Xiaofeng Ma

  DOI：10.1021/acs.oprd.3c00327

  日期：2023.12.15

  We describe the development of a concise large-scale process for the synthesis of midazolam hydrochloride. The key processes include a novel one-pot reductive amination–deprotection–cyclization process between 2-aminobenzophenone and Boc-protected 1,3-diaminopropan-2-one, followed by an intermolecular cyclization and oxidative dehydrogenation reaction. Three routes were developed and optimized, and

  我们描述了一种简洁的大规模合成盐酸咪达唑仑工艺的开发。关键过程包括2-氨基二苯甲酮和Boc保护的1,3-二氨基丙烷-2-酮之间的新型一锅还原胺化-脱保护-环化过程，然后进行分子间环化和氧化脱氢反应。开发和优化了三种路线，并选择第三代工艺为最佳工艺，该工艺通过四种不同的中间体和成盐步骤生产出盐酸咪达唑仑，总收率高达 26.5%，纯度为 99.8%。目标分子的质量完全符合所有相关的 ICH 标准。与文献路线相比，总步骤、总产率和工艺安全性均得到显着提高。