盐酸依氟乌氨酸 | 81645-68-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 常见氨基酸及蛋白质类
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 盐酸依氟乌氨酸
• 中文别名: 盐酸依氟鸟氨酸；依氟鸟氨酸；盐酸恩氟沙星；2-(二氟甲基)-DL-鸟氨酸；盐酸依氟鸟氨酸无水物
• 英文名称: eflornithine hydrochloride
• 英文别名: DL-α-difluoromethylornithine hydrochloride；α-difluoromethylornithine hydrochloride；DFMO hydrochloride；DFMO；(+)-2-difluoromethyl-2,5-diaminopentanoic acid monohydrochloride；2,5-Diamino-2-(difluoromethyl)pentanoic acid;hydron;chloride；2,5-diamino-2-(difluoromethyl)pentanoic acid;hydron;chloride
• CAS: 81645-68-3；68278-23-9
• 化学式: C₆H₁₂F₂N₂O₂*ClH
• mdl: MFCD00274036
• 分子量: 218.631
• InChiKey: VKDGNNYJFSHYKD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  181-184°C
• 溶解度：
  H2O: >10 mg/mL, 可溶

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2.91
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.833
• 拓扑面积：
  89.3
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：母亲静脉注射依氟鸟氨酸，每天400毫克/千克，连续7天，并未在哺乳的婴儿中引起任何严重的不良反应。由于依氟鸟氨酸局部应用后吸收不良，因此不太可能进入婴儿的血液循环或在哺乳婴儿中引起任何不良反应。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：在刚果民主共和国，一项对33名哺乳期住院母亲所哺乳的婴儿（哺乳程度未说明）的队列进行了随访。其中30名母亲服用了完整的30剂口服尼夫定nox，剂量为每天15毫克/千克，并且所有母亲都接受了7天，每天400毫克/千克的静脉注射依氟鸟氨酸治疗人类非洲锥虫病（睡眠病）。哺乳的母亲还服用了平均4种其他同时使用的药物，包括阿莫西林、环丙沙星、甲硝唑、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、阿司匹林和双氯芬酸（各1名患者）；氢化可的松、异丙嗪和奎宁（各2名患者）；左旋咪唑（6名患者）；磺胺多辛-乙胺嘧啶（8名患者）；安乃近（13名患者）；对乙酰氨基酚（16名患者）；和阿苯达唑（17名患者）。在任何哺乳婴儿中均未报告严重不良事件。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Maternal intravenous eflornithine 400 mg/kg daily for 7 days did not cause any adverse serious effects in breastfed infants. After topical application, eflornithine is poorly absorbed so it is not likely to reach the bloodstream of the infant or cause any adverse effects in breastfed infants. ◉ Effects in Breastfed Infants:A cohort of 33 infants who were breastfed (extent not stated) by hospitalized mothers taking nifurtimox was followed in the Democratic Republic of the Congo. Thirty mothers took a full course of 30 doses of oral nifurtimox 15 mg/kg daily and all received 14 doses of intravenous eflornithine 400 mg/kg daily for 7 days for human African trypanosomiasis. (sleeping sickness). Nursing mothers also took a median of 4 other concomitant medications, including amoxicillin, ciprofloxacin, metronidazole, trimethoprim-sulfamethoxazole, aspirin, and diclofenac (1 patient each); hydrocortisone, promethazine and quinine (2 patients each); levamisole (6 patients); sulfadoxine-pyrimethamine (8 patients); dipyrone (13 patients); acetaminophen (16 patients); and mebendazole (17 patients). No serious adverse events were reported in any of the breastfed infants. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

制备方法与用途

治疗非洲锥虫病

氟代alfa氨基酸——依氟鸟氨酸（Eflornithine）

1990年，依氟鸟氨酸获得批准用于治疗非洲锥虫病和女性面部毛发过度生长。这是一种鸟氨酸脱羧酶的特异性不可逆抑制剂。尽管比美拉胂醇毒性较小且于同年获得注册，但它仅对布氏冈比亚锥虫有效。疗程复杂，难以施用，在非洲农村地区医疗设备和医务人员匮乏的情况下，实施这一治疗方案面临诸多挑战。

2009年联合疗法开发

2009年，非营利性药物研发组织DNDi、无国界医生组织等合作开发了NECT联合疗法，由硝呋替莫和依氟鸟氨酸组成。这种疗法不仅操作简便且安全性和治疗效果也得到了显著提高。ECT通过减少治疗持续时间和静脉输液次数简化了依氟鸟氨酸的使用流程。尽管未研究其对布氏罗得西亚锥虫的有效性，但该联合疗法已被世卫组织纳入基本药物清单，并作为冈比亚型感染的一线治疗方法。

合成方法

将15THF冷却至-80℃，在氮气保护下加入2.82升二异丙胺。随后以保持反应液温度为-75～-80℃的速度加入12升15%的丁基锂己烷溶液。接着，滴加N,N’-二苯亚甲基鸟氨酸甲酯(I)溶于15升THF中的溶液。在35~40℃下缓慢升温，并用一氯二氟甲烷置换氮气进行反应。然后加入20升饱和氯化钠溶液和75升异丙醚，分出有机层，水层再提取。将提取液与有机层合并后使用饱和氯化钠洗涤并浓缩至油状物，即为化合物(Ⅱ)。

该油状物在30升1mol/L盐酸中于室温反应3小时进行水解。反应结束后用氯仿提取，提取液废弃。经提取的水层用水稀释，并调节pH值至3.3后加热、过滤和洗涤以获得依氟鸟氨酸。

生物活性

Eflornithine hydrochloride (DFMO hydrochloride) 是一种特异性不可逆抑制剂，可用于非洲锥虫病和女性面部毛发过度生长的研究。

体内研究

依氟鸟氨酸是近50年来注册用于治疗人类非洲锥虫病的唯一新分子。它是主要用作美拉胂醇难治性布氏冈比亚锥虫病例的备用药物。在有过多不想要的面部毛发生长的女性中，15%的依氟鸟氨酸乳膏比安慰剂更有效，减少了毛发生长。治疗24周后，使用依氟鸟氨酸治疗的58%受试者和34%使用安慰剂的受试者至少在一定程度上改善了面部多毛症状。

此外，在用微针预处理的小鼠皮肤区域应用依氟鸟氨酸乳膏时，其抑制毛发生长的效果显著增强。对肾动脉狭窄导致高血压的大鼠进行依氟鸟氨酸治疗后，在14天内血压恢复正常，并且大鼠的收缩强度（对KCI和去甲肾上腺素）以及放松反应（对乙酰胆碱）也恢复了正常。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  盐酸依氟乌氨酸 在 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 264.0h， 生成 ethyl 2-amino-2-difluoromethyl-2,5-bis-({[(2-ethylhexyl)oxy]carbonyl}amino)pentanoate
  参考文献：
  名称：

  Cloete, Theunis T.; Johansson, Carl C.; N'Da, David D., Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 2011, vol. 61, # 5, p. 317 - 325

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  2-Difluoromethyl-5-{[1-phenyl-meth-(Z)-ylidene]-amino}-2-{[1-phenyl-meth-(E)-ylidene]-amino}-pentanoic acid methyl ester 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 0.75h， 以194 mg的产率得到盐酸依氟乌氨酸
  参考文献：
  名称：

  [EN] METHOD FOR PREPARATION OF DIFLUOROMETHYLORNITHINE
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DIFLUOROMÉTHYLORNITHINE

  摘要：

  该发明揭示了一种通过使用CHF3和LiHMDS（双(三甲基硅基)胺锂）对二苯基二亚苄基鸟氨酸酯进行二氟甲基化而制备受保护二氟甲基鸟氨酸的方法，该方法可在水存在的酸性条件下进行后续去保护反应，将其转化为未受保护二氟甲基鸟氨酸的盐。

  公开号：

  WO2019057951A1

文献信息

• 2-(Difluoromethyl)-2,5-diaminopentanoic acid
  申请人：Merrell Toraude et Compagnie

  公开号：US04413141A1

  公开（公告）日：1983-11-01

  This invention relates to 2-(difluoromethyl)-2,5-diaminopentanoic acid, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and to the methods for the preparation and use thereof.

  这项发明涉及2-(二氟甲基)-2,5-二氨基戊酸，或其药用可接受的酸盐，以及其制备和使用方法。
• Eflornithine Prodrugs, Conjugates and Salts, and Methods of Use Thereof
  申请人：Xu Feng

  公开号：US20100120727A1

  公开（公告）日：2010-05-13

  In one aspect, the present invention provides a composition of a covalent conjugate of an eflornithine analog with an anti-inflammatory drug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine prodrug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine or its derivatives aspirin salt. In another aspect, the present invention provides methods for treating or preventing cancer using the conjugates or salts of eflornithine analogs or eflornithine prodrugs.

  在一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀类似物与抗炎药物的共价结合物的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀前药的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀或其衍生物水杨酸盐的组合物。在另一个方面，本发明提供了使用氟硝西汀类似物或氟硝西汀前药的共轭物或盐来治疗或预防癌症的方法。
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY SKIN DISEASES AND CANCER<br/>[FR] COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES DE LA PEAU INFLAMMATOIRES ET DU CANCER
  申请人：CELLIX BIO PRIVATE LTD

  公开号：WO2019243970A1

  公开（公告）日：2019-12-26

  The invention relates to the compounds or its pharmaceutical acceptable polymorphs, solvates, enantiomers, stereoisomers and hydrates thereof. The pharmaceutical compositions comprising an effective amount of compounds of formula I, formula II formula III, formula IV, formula V, formula VI, formula VII, and formula VIII and the methods for the treatment of inflammatory skin diseases and cancer may be formulated for oral, buccal, rectal, topical, transdermal, transmucosal, lozenge, spray, intravenous, oral solution, nasal spray, oral solution, suspension, oral spray, buccal mucosal layer tablet, parenteral administration, syrup, or injection. Such compositions may be used to treatment of facial hirsutism, GI Polyps, rosacea, acne, melanoma, psoriasis, dermatitis and cancer including gliomas, gastrointestinal polyps, anaplastic astrocytoma and metastatic cancers.

  本发明涉及化合物及其药学上可接受的多晶形、溶剂化物、对映体、立体异构体和水合物。其中，化合物包括公式I、公式II、公式III、公式IV、公式V、公式VI、公式VII和公式VIII。制备这些化合物的药物组合物可用于口服、颊粘膜、肛门、局部、经皮、经黏膜、含片、喷雾、静脉注射、口服溶液、鼻喷雾、口服悬浮液、口腔喷雾、颊粘膜层片剂、肌肉注射、糖浆或注射剂等途径治疗炎症性皮肤病和癌症。这些组合物可用于治疗面部多毛症、胃肠息肉、酒渣鼻、痤疮、黑色素瘤、牛皮癣、皮炎以及包括胶质瘤、胃肠息肉、间变性星形细胞瘤和转移性癌症在内的癌症。
• Scalable Continuous Flow Process for the Synthesis of Eflornithine Using Fluoroform as Difluoromethyl Source
  作者：Manuel Köckinger、Christopher A. Hone、Bernhard Gutmann、Paul Hanselmann、Michael Bersier、Ana Torvisco、C. Oliver Kappe

  DOI：10.1021/acs.oprd.8b00318

  日期：2018.11.16

  polytetrafluoroethylene (PTFE, Teflon). Fluoroform is an ozone-benign and nontoxic gas, but its release into the environment is forbidden under the Kyoto protocol owing to its high global warming potential. The existing manufacturing route to eflornithine uses chlorodifluoromethane (CHClF2, R-22) which will be phased out under the Montreal protocol; therefore, the use of the fluoroform presents a viable cost-effective

  描述了可伸缩的连续式连续流程序的开发，该程序用于用氟仿（CHF 3，R-23）气体对受保护的氨基酸进行二氟甲基化，然后进行高温脱保护以提供一种重要的活性药物成分（API）依氟鸟氨酸。依氟鸟氨酸用于治疗昏睡病和多毛症，并且在世界卫生组织的基本药物目录中。氟仿是生产聚四氟乙烯（PTFE，聚四氟乙烯）时的副产品，被大量生产。氟仿是一种有益于臭氧的无毒气体，但由于其较高的全球变暖潜能，《京都议定书》禁止将其释放到环境中。现有的向氟氯乙胺的生产路线使用氯二氟甲烷（CHClF2，R-22），将根据《蒙特利尔议定书》逐步淘汰；因此，使用氟仿是一种可行的成本有效且更具可持续性的替代方法。在实验室规模上针对两个反应步骤优化了工艺参数和设备设置，以提高产品收率和可扩展性。使用氟仿气的伸缩式流动过程进行4小时，以分两步提供目标分子的分离产率为86％，吞吐量为24 mmol / h。
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL POLYPS<br/>[FR] COMPOSITIONS ET MÉTHODES POUR LE TRAITEMENT DE POLYPES GASTRO-INTESTINAUX
  申请人：CELLIX BIO PRIVATE LTD

  公开号：WO2018087605A1

  公开（公告）日：2018-05-17

  The disclosures herein provide compounds of formula I, formula II, formula III, formula IV, formula V and formula VI or its pharmaceutical acceptable salts, as well as polymorphs, enantiomers, stereoisomers, solvates, and hydrates thereof. These salts may be formulated as pharmaceutical compositions. The pharmaceutical compositions may be formulated for oral, buccal, rectal, topical, transdermal, transmucosal, lozenge, spray, intravenous, oral solution, buccal mucosal layer tablet, parenteral administration, syrup, or injection. Such compositions may be used to treatment of gastrointestinal polyps or its associated complications.

  本公开提供以下化合物的化学式：I、II、III、IV、V和VI，或其药用可接受的盐，以及其多晶形、对映体、立体异构体、溶剂合物和水合物。这些盐可以制成药物组合物。药物组合物可以制成口服、颊内、直肠、局部、经皮、经粘膜、含片、喷剂、静脉注射、口服溶液、颊粘膜层片剂、肌内给药、糖浆或注射剂。这些组合物可用于治疗胃肠息肉或其相关并发症。