4,6-二氯嘧啶-5-甲腈 | 5305-45-3

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物 - 嘧啶类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 4,6-二氯嘧啶-5-甲腈
• 中文别名: 4,6-二氯-5-氰基嘧啶
• 英文名称: 4,6-dichloro-5-cyanopyrimidine
• 英文别名: 4,6-dichloropyrimidine-5-carbonitrile
• CAS: 5305-45-3
• 化学式: C₅HCl₂N₃
• mdl: MFCD08460393
• 分子量: 173.989
• InChiKey: IPEBKIMUIHKZJP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  145 °C
• 沸点：
  335.2±37.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.60

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  10
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  49.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 海关编码：
  2933599090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

应用

4,6-二氯嘧啶-5-甲腈及其衍生物是一类重要的医药中间体，可用于制备药物，如RUP3受体拮抗剂和PI3K激酶抑制剂等。

制备 N-((4,6-二羟基-嘧啶-5-基)亚甲基)-N-甲基甲铵氯盐的合成

在反应瓶中依次加入DCM（600ml）和POCl3（80ml，862mmol），搅拌均匀，通入氮气保护，降温至5－10℃。滴加DMF（66.04ml，856mmol）溶于DCM（200ml）中的溶液，滴加后搅拌15－20分钟，升温至25－30℃，继续搅拌1－2小时。随后向反应液中加入4,6-二羟基嘧啶（80g，714mmol），在25－30℃下反应22小时。过滤，滤饼用DCM（150ml）洗涤两次，抽干，在40-45℃真空干燥，得到139.4g黄色固体，为目标化合物。

[ 1H , NMR(400MHz，DMSO) \delta 9.03(s,1H), 8.47–8.40(m,1H), 3.62(d,J＝0.8Hz,3H), 3.30(d,J＝0.9Hz,3H). ] [ LC-MS:[M]^+:168 ]

4,6-二羟基嘧啶-5-甲醛肟的合成

向反应瓶中加入盐酸羟胺（122.85g，1.768mol）、水（240ml）和乙醇（1200ml），溶液澄清后分批加入N-((4,6-二羟基嘧啶-5-基)亚甲基)-N-甲基甲铵氯盐（120g，0.589mol）。然后在20－30℃反应17小时。过滤，得到的滤饼用乙醇（240ml）洗涤两次，随后在40－45℃真空干燥，得到89.4g产品，为目标化合物。

[ 1H , NMR(400MHz,DMSO) \delta 11.45(s,1H), 8.83(s,1H), 8.32(s,1H). ] [ LC-MS:[M+H]^+:156 ]

4,6-二羟基嘧啶-5-甲腈的合成

向反应瓶中依次加入POCl3（5ml，53.65mmol）、4,6-二羟基嘧啶-5-甲醛肟（1.0g，8.92mmol），搅拌均匀，升温至80－90℃反应2小时。降温后依次加入甲苯和乙腈，旋蒸近干，向反应瓶中加入甲醇（4ml）搅拌均匀。过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，抽干，获得0.323g黄色固体，为目标化合物。

4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的合成

向反应瓶中加入乙腈（850ml），和POCl3（254.60ml，2.732mol）。在20－30℃下，滴加DIPEA（377.68ml，2.278mol），滴加完成后，分批加入4,6-二羟基嘧啶-5-甲醛肟（85g，0.548mol）。加完后，升温至80－85℃反应3小时。减压浓缩，并将浓缩液滴加至水（1.7L）中淬灭，产品从水中析出。过滤得到的滤饼用水（170ml）洗两次，得到的湿品用EA（1080ml）溶解后在45－50℃用活性炭脱色，过滤得到的滤液浓缩干燥后，用EA和DCM的混合溶剂制浆，过滤得到的滤饼在45－50℃下减压烘干，得到45.3g固体，为目标化合物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4,6-二氯嘧啶-5-甲腈 在 正丁基锂 、 氨 、 sodium carbonate 、 copper(I) bromide 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基乙酰胺 为溶剂， 反应 51.0h， 生成 (R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR PREPARING A BTK INHIBITOR
  [FR] PROCÉDÉS ET INTERMÉDIAIRES POUR PRÉPARER UN INHIBITEUR DE BTK

  摘要：

  本发明公开了一种制备某些中间体的方法，例如制备式（I）化合物的方法，其中R1、R2和X1如描述中所定义，并且该中间体和方法在制备BTK抑制剂（例如伊布替尼）中有用。

  公开号：

  WO2020234381A1
• 作为产物：
  描述：

  4,6-二氯-5-嘧啶甲醛 在 selenium(IV) oxide 、 盐酸羟胺 、 溶剂黄146 作用下， 以 乙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 4,6-二氯嘧啶-5-甲腈
  参考文献：
  名称：

  Janus型核苷类似物的合成及其初步生物活性†

  摘要：

  新型Janus型核苷类似物1a和1b的合成步骤如下：2-氨基-4,6-二羟基嘧啶 和 4,6-二羟基嘧啶。1a的基本部分的一面带有Watson-Crick供体-供体-受体（DDA）的H键阵列鸟嘌呤 另一张脸带有一个受主-受主-施主（AAD）阵列， 胞嘧啶，这可能导致其与任一碱基配对 胞嘧啶 或者 鸟嘌呤由于糖基键的旋转。此属性可能使Janus型核苷类似物以与以下类似的方式充当抗病毒化合物利巴韦林。既1A和1B是由一个筛选体外HBV DNA复制抑制试验和确实1A显示了巨大的潜力与IC 50 = 10μM和SI = 78.9对抗病毒药物的发展。

  DOI：

  10.1039/c0ob00495b

文献信息

• [EN] PYRROLOTRIAZINONE DERIVATIVES AS PI3K INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRROLOTRIAZINONE EN TANT QU'INHIBITEURS DES PI3K
  申请人：ALMIRALL SA

  公开号：WO2014060432A1

  公开（公告）日：2014-04-24

  New pyrrolotriazinone derivatives having the chemical structure of formula (I), are disclosed; as well as process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in therapy as inhibitors of Phosphoinositide 3-Kinases (PI3Ks)

  新的吡咯三唑酮衍生物具有化学结构式（I），公开；以及它们的制备方法，包括它们的药物组合物和它们作为磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）抑制剂在治疗中的应用。
• [EN] NOVEL HETEROARYL AND HETEROCYCLE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS HÉTÉROARYLIQUES ET HÉTÉROCYCLIQUES ET COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS S'Y RAPPORTANT
  申请人：HUTCHISON MEDIPHARMA LTD

  公开号：WO2014015523A1

  公开（公告）日：2014-01-30

  The invention relates to novel heteroaryl and heterocycle compounds and pharmaceutical compositions comprising them, uses and methods thereof for inhibiting the activity of PI3k and for treating inflammatory and autoimmune disorders diseases and cancer.

  这项发明涉及新颖的杂环芳基和杂环化合物，以及包括它们的药物组合物，用途和方法，用于抑制PI3k的活性，并用于治疗炎症性和自身免疫性疾病以及癌症。
• [EN] BENZIMIDAZOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE BENZIMIDAZOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215801A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of Formula I that function as inhibitors of BCL6 (B-cell lymphoma 6) activity: wherein X1, X2, R1, R2 and R3 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer, as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的Formula I化合物：其中X1、X2、R1、R2和R3如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及BCL6活性有所涉及的其他疾病或病况中的用途。
• [EN] 1,2,3-TRISUBSTITUTED ARYL AND HETEROARYL DERIVATIVES AS MODULATORS OF METABOLISM AND THE PRPPHYLAXIS AND TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO SUCH AS DIABETES AND HYPERGLYCEMIA<br/>[FR] DERIVES ARYLES ET HETEROARYLES TRI-SUBSTITUES EN POSITION 1,2,3 EN TANT QUE MODULATEURS DE METABOLISME ET PROPHYLAXIE ET TRAITEMENT DE TROUBLES LIES AU METABOLISME
  申请人：ARENA PHARM INC

  公开号：WO2004065380A1

  公开（公告）日：2004-08-05

  The present invention relates to certain 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives of Fomula (Ia) that are modulators of metabolism. Accordingly, compounds of the present invention are useful in the prophylaxis or treatment of metabolic disorders and complications thereof, such as, diabetes and obesity.

  本发明涉及某些Fomula（Ia）的1,2,3-三取代芳基和杂芳基衍生物，它们是代谢调节剂。因此，本发明的化合物在预防或治疗代谢紊乱及其并发症，如糖尿病和肥胖方面是有用的。
• [EN] TRISUBSTITUTED ARYL AND HETEROARYL DERIVATIVES AS MODULATORS OF METABOLISM AND THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO<br/>[FR] DERIVES ARYLES ET HETEROARYLES TRISUBSTITUES UTILISES EN TANT QUE MODULATEURS DU METABOLISME ET PROPHYLAXIE ET TRAITEMENT DE TROUBLES AFFERENTS
  申请人：ARENA PHARM INC

  公开号：WO2005007647A1

  公开（公告）日：2005-01-27

  The present invention relates to certain trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives of Formula (I) that are modulators of metabolism. Accordingly, compounds of the present invention are useful in the prophylaxis or treatment of metabolic disorders and complications thereof, such as, diabetes and obesity.

  本发明涉及公式（I）的某些三取代芳基和杂环芳基衍生物，它们是代谢调节剂。因此，本发明的化合物在预防或治疗代谢紊乱及其并发症，如糖尿病和肥胖方面是有用的。