methyl N-[(14S)-14-[(2E)-3-[5-chloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-prop-2-enamido]-8-oxa-16,18-diazatricyclo[13.2.1.0^2,7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-yl]carbamate trifluoroacetic acid salt | 1329159-60-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 肉桂酸及其衍生物
• 英文名称: methyl N-[(14S)-14-[(2E)-3-[5-chloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-prop-2-enamido]-8-oxa-16,18-diazatricyclo[13.2.1.0^2,7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-yl]carbamate trifluoroacetic acid salt
• 英文别名: {(S)-14-[(E)-3-(5-chloro-2-tetrazol-1-ylphenyl)acryloylamino]-8-oxa-16,18-diazatricyclo[13.2.1.0(2,7)]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-yl}carbamic acid methyl ester trifluoroacetate；methyl N-[(14S)-14-[[(E)-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]amino]-8-oxa-16,18-diazatricyclo[13.2.1.02,7]octadeca-1(17),2(7),3,5,15-pentaen-5-yl]carbamate;2,2,2-trifluoroacetic acid
• CAS: 1329159-60-5
• 化学式: C₂HF₃O₂*C₂₇H₂₇ClN₈O₄
• 分子量: 677.04
• InChiKey: ZWDRCXDJMIQTLV-VQSSHJNSSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.34
• 重原子数：
  47
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  186
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  13

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl N-[(14S)-14-[(2E)-3-[5-chloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-prop-2-enamido]-8-oxa-16,18-diazatricyclo[13.2.1.0^2,7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-yl]carbamate trifluoroacetic acid salt 在 N,N-二异丙基乙胺 、 N-氯代丁二酰亚胺 作用下， 以 氯仿 、 乙腈 为溶剂， 反应 6.17h， 以35.5%的产率得到methyl N-[(14S)-17-chloro-14-[(2E)-3-[5-chloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-prop-2-enamido]-8-oxa-16,18-diazatricyclo[13.2.1.0^2,7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-yl]-carbamate trifluoroacetic acid salt
  参考文献：
  名称：

  [EN] MACROCYCLES AS FACTOR XIA INHIBITORS
  [FR] MACROCYCLES UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DU FACTEUR XIA

  摘要：

  本发明提供了以下式（I）的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药用可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是选择性因子XIa抑制剂或fXIa和血浆激肽酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用它们治疗血栓栓塞和/或炎症性疾病的方法。

  公开号：

  WO2011100401A1
• 作为产物：
  描述：

  在 盐酸 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 5.5h， 生成 methyl N-[(14S)-14-[(2E)-3-[5-chloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-prop-2-enamido]-8-oxa-16,18-diazatricyclo[13.2.1.0^2,7]octadeca-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-yl]carbamate trifluoroacetic acid salt
  参考文献：
  名称：

  大环因子XIa抑制剂的基于结构的设计：大环酰胺连接子的发现。

  摘要：

  基于我们的无环苯基咪唑基化学型，设计了一系列新的大环FXIa抑制剂。我们最初的大环化合物是两位数纳摩尔的FXIa抑制剂，在利用基于结构的药物设计和结合配体的X射线晶体结构的帮助下，得到了进一步的优化。这项工作导致发现了大环酰胺接头，该接头被发现与FXIa活性位点的Leu41的羰基形成关键的氢键，从而产生有效的FXIa抑制剂。以化合物16为例的大环FXIa系列的FXIa K i = 0.16 nM，在体外凝血试验中具有强大的抗凝活性（aPTT EC 1.5x = 0.27μM）和对相关血液凝结酶的优异选择性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01460

文献信息

• [EN] MACROCYCLES AS FACTOR XIA INHIBITORS<br/>[FR] MACROCYCLES UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DU FACTEUR XIA
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2011100401A1

  公开（公告）日：2011-08-18

  The present invention provides compounds of Formula (I): or a stereoisomer, a tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds are selective Factor XIa inhibitors or dual inhibitors of fXIa and plasma kallikrein. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating thromboembolic and/or inflammatory disorders using the same.

  本发明提供了以下式（I）的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药用可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是选择性因子XIa抑制剂或fXIa和血浆激肽酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用它们治疗血栓栓塞和/或炎症性疾病的方法。
• Structure-Based Design of Macrocyclic Factor XIa Inhibitors: Discovery of the Macrocyclic Amide Linker
  作者：James R. Corte、Tianan Fang、Honey Osuna、Donald J. P. Pinto、Karen A. Rossi、Joseph E. Myers、Steven Sheriff、Zhen Lou、Joanna J. Zheng、Timothy W. Harper、Jeffrey M. Bozarth、Yiming Wu、Joseph M. Luettgen、Dietmar A. Seiffert、Carl P. Decicco、Ruth R. Wexler、Mimi L. Quan

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01460

  日期：2017.2.9

  A novel series of macrocyclic FXIa inhibitors was designed based on our lead acyclic phenyl imidazole chemotype. Our initial macrocycles, which were double-digit nanomolar FXIa inhibitors, were further optimized with assistance from utilization of structure-based drug design and ligand bound X-ray crystal structures. This effort resulted in the discovery of a macrocyclic amide linker which was found

  基于我们的无环苯基咪唑基化学型，设计了一系列新的大环FXIa抑制剂。我们最初的大环化合物是两位数纳摩尔的FXIa抑制剂，在利用基于结构的药物设计和结合配体的X射线晶体结构的帮助下，得到了进一步的优化。这项工作导致发现了大环酰胺接头，该接头被发现与FXIa活性位点的Leu41的羰基形成关键的氢键，从而产生有效的FXIa抑制剂。以化合物16为例的大环FXIa系列的FXIa K i = 0.16 nM，在体外凝血试验中具有强大的抗凝活性（aPTT EC 1.5x = 0.27μM）和对相关血液凝结酶的优异选择性。