4-(2-二正丙基胺乙基)-1,3-二氯-2H-吲哚-2-酮 | 91374-20-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 神经信号通路(Neuronal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 4-(2-二正丙基胺乙基)-1,3-二氯-2H-吲哚-2-酮
• 中文别名: 盐酸罗匹尼罗；4-[2-二正丙基胺乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐；罗匹尼罗盐酸盐
• 英文名称: ropinirole hydrochloride
• 英文别名: 4-[2-(dipropylamino)ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride；4-(2-(dipropylamino)ethyl)indolin-2-one hydrochloride；4-[2-(di-n-propylamino)ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride；4-[2-(dipropylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-ol hydrochloride；2-(2-oxo-1,3-dihydroindol-4-yl)ethyl-dipropylazanium;chloride
• CAS: 91374-20-8
• 化学式: C₁₆H₂₄N₂O*ClH
• mdl: MFCD01754173
• 分子量: 296.84
• InChiKey: XDXHAEQXIBQUEZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  241-243°C
• 溶解度：
  H2O：>10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.06
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.562
• 拓扑面积：
  32.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 危险品标志：
  Xn,N
• 安全说明：
  S26,S36,S37/39,S60,S61
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933790090
• 危险品运输编号：
  UN 3077 9/PG 3
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  9
• 危险性防范说明：
  P260,P264,P270,P273,P280,P301+P312+P330,P304+P312,P305+P351+P338,P314,P337+P313,P391,P501
• 危险性描述：
  H302,H319,H332,H372,H400
• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

适应症

主要用于治疗早期特发性帕金森病。

药理作用

盐酸罗匹尼罗是一种多巴胺D2受体激动剂，属于选择性的非麦角林多巴胺D2受体激动剂。与其他多巴胺激动剂不同的是，它具有与天然多巴胺相似的简单化学结构，并能作用于纹状体内突触后受体，补偿多巴胺的不足并提高交感神经紧张度。罗匹尼罗还可以辅助治疗已经出现开关现象的患者，直接作用于突触受体产生持续刺激，从而缓和L-多巴的运动波动、减轻动作困难并减少用量。

多巴胺受体分为D1和D2两个亚型：当激动剂与D1受体结合时，该复合体会活化腺苷酸环化酶，增加环磷酸腺苷的形成，促进神经细胞之间的信息传递。相比之下，激动剂与D2受体结合时，可能会抑制或无影响于腺苷酸环化酶。D2受体位于纹状体内，被认为与多巴胺激动剂的抗效应有关。

药代动力学

盐酸罗匹尼罗口服生物利用度约为50%。1.0～5.0mg剂量时，其血浆Cmax与剂量呈正比关系，t_max为1.5小时。体内无蓄积，主要被氧化代谢并经尿排泄。轻、中度肾功能不良者无需调整剂量，清除时间为约3.5小时。

不良反应

1. 全身表现：少见蜂窝织炎、周围水肿、发热、类流感症状、腹部增大、心前区疼痛、非特异性水肿；罕见腹水。
2. 心血管系统：少见心衰、心动过缓、心动过速、室上性心动过速、心绞痛、传导阻滞、心脏骤停、心脏扩大、动脉瘤、二尖瓣缺损；罕见室性心动过速。
3. 中枢/外周神经系统：常见神经痛；少见非随意性肌肉收缩、肌张力亢进、发声困难、共济失调、锥体外系异常、偏头痛、手足徐动症、昏迷、失语、抽搐、肌张力减退、外周神经疾病、瘫痪；罕见抽搐大发作、偏瘫。
4. 内分泌系统：少见甲状腺机能减退、男性乳房发育、甲状腺机能亢进。

生物活性

Ropinirole (SKF-101468A)是一种选择性的D2受体抑制剂，IC50为29 nM。

靶点

Target	Value
D2 receptor	29 nM(Ki)

体外研究

Ropinirole清除自由基，并抑制Fe²⁺。

体内研究

• Ropinirole (50 mg/kg, i.p.)在小鼠体内引起双相运动。
• 对于纹状体中D2R和D3R过表达的机能障碍大鼠，Ropinirole (0.2 mg/kg, i.p.)改善了前肢使用并产生强烈旋绕行为。若剂量不足，则仅产生轻微刺激作用。
• 在健康志愿者体内，Ropinirole (1-8 mg t.i.d.)能迅速且完全吸收，口服生物利用率为55%，清除率为780 mL/min，消除半衰期为6小时。
• 与安慰剂相比，Ropinirole (0.25 mg-4.0 mg每天)显著改善患者进入睡眠的能力和第二阶段睡眠的量。清醒时每小时周期性肢体运动在罗匹尼罗组从56.5减少到23.6，而在安慰剂组则从46.6增加到56.1。

用途

适应症：用于治疗帕金森病。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(2-二正丙基胺乙基)-1,3-二氯-2H-吲哚-2-酮 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 0.25h， 以86%的产率得到累匹利洛
  参考文献：
  名称：

  靶向腺苷A 2A和多巴胺D 2受体的双重作用配体的合成及其药理学评价，可用于治疗帕金森氏病

  摘要：

  药物发现中相对较新的策略是双作用配体的开发。这些分子潜在地能够同时在异二聚体的两个正构结合位点相互作用，可能导致增强的亚型选择性，更高的亲和力，增强或改变的生理反应，以及减少对多种药物给药方案的依赖。在这项研究中，我们成功合成了一系列经典的异二价配体以及一系列更加整合和“类药物”双作用分子，其中纳入了罗匹尼罗作为多巴胺D 2受体激动剂和ZM 241385作为腺苷A 2A受体拮抗剂。我们系列中最好的化合物在两个受体上都保持了原始药效基团的效力（腺苷A2A和多巴胺D 2）。此外，整合的双重作用配体在初步的血脑屏障通透性测试中也显示出令人鼓舞的结果，而经典的异二价配体可能更适合用作药理学工具。

  DOI：

  10.1021/jm501254d
• 作为产物：
  描述：

  累匹利洛 在 盐酸 作用下， 以 异丙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 4-(2-二正丙基胺乙基)-1,3-二氯-2H-吲哚-2-酮
  参考文献：
  名称：

  [EN] SUBSTANTIALLY PURE 4-[2-(DI-N-PROPYLAMINO)ETHYL]-2(3H)-INDOLONE HYDROCHLORIDE
  [FR] HYDROCHLORURE DE 4-[2-(DI-N-PROPYLAMINO)ETHYL]-2(3H)-INDOLONE SENSIBLEMENT PUR

  摘要：

  具有高效液相色谱纯度等于或大于99.5％的极纯4-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2(3H)-吲哚酮盐酸盐及其制备方法。

  公开号：

  WO2005105741A1

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND THEIR USE AS BACE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE BACE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2016055858A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present application relates to compounds of formula (I), (la), or (lb) and their pharmaceutical compositions/preparations. This application further relates to methods of treating or preventing Αβ-related pathologies such as Down's syndrome, β- amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia, including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease.

  本申请涉及式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物及其药物组合物/制剂。本申请进一步涉及治疗或预防与Αβ相关的病理学，如唐氏综合症，β-淀粉样蛋白血管病，如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血，与认知损害相关的疾病，如但不限于MCI（“轻度认知损害”），阿尔茨海默病，记忆丧失，与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状，与疾病如阿尔茨海默病或痴呆症相关的神经退行性疾病，包括混合性血管性和退行性起源的痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆的方法。
• [EN] NOVEL TRIAZOLE AND OXAZOLE COMPOUNDS AS TRANSFORMING GROWTH FACTOR (TGF) INHIBITOR<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSES DE TRIAZOLE ET D'OXAZOLE, INHIBITEURS DU FACTEUR DE CROISSANCE TRANSFORMANT
  申请人：PFIZER PROD INC

  公开号：WO2004026863A1

  公开（公告）日：2004-04-01

  Novel thiazole derivatives of formula I a - c, intermediates fo their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their medicinal use are described. The compounds of the present invention are potent inhibitors of transforming growth factor ('TGF')-βsignaling pathway. They are useful in the treatment of various TGF-related disease states including, for example, cancer and fibrotic diseases.

  描述了公式I a - c的新噻唑衍生物，其制备的中间体，含有它们的药物组合物以及它们的药用。本发明的化合物是转化生长因子（'TGF'）-β信号通路的有效抑制剂。它们在治疗各种与TGF相关的疾病状态中非常有用，例如癌症和纤维化疾病。
• Novel fused heteroaromatic compounds as transforming growth factor (TGF) inhibitors
  申请人：Pfizer Inc

  公开号：US20040176390A1

  公开（公告）日：2004-09-09

  Novel fused heteroaromatic compounds, including derivatives thereof, to intermediates for their preparation, to pharmaceutical compositions containing them and to their medicinal use are described. The compounds of the present invention are potent inhibitors of transforming growth factor (“TGF”)-&bgr; signaling pathway. They are useful in the treatment of various TGF-related disease states including, for example, cancer and fibrotic diseases.

  描述了新型融合杂芳化合物，包括其衍生物，以及用于其制备的中间体，含有它们的药物组合物以及它们的药用。本发明的化合物是转化生长因子（“TGF”）-β信号通路的有效抑制剂。它们在治疗各种与TGF相关的疾病状态中非常有用，包括癌症和纤维化疾病。
• Novel Bicyclic Pyridinones
  申请人：Pettersson Martin Youngjin

  公开号：US20120252758A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  Compounds and pharmaceutically acceptable salts of the compounds are disclosed, wherein the compounds have the structure of Formula I as defined herein. Corresponding pharmaceutical compositions, methods of treatment, methods of synthesis, and intermediates are also disclosed.

  所述化合物及其药用可接受的盐被披露，其中所述化合物具有如本文所定义的Formula I的结构。相应的药物组合物、治疗方法、合成方法和中间体也被披露。
• Selective inhibition of aggrecanase in osteoarthritis treatment
  申请人：Noe C. Mark

  公开号：US20050227997A1

  公开（公告）日：2005-10-13

  This invention relates to a method of treatment for osteoarthritis involving inhibitors of aggrecanase that demonstrate IC 50 s of less than 20 nM and demonstrate differential potency against matrix metalloproteinases (MMPs) and a disintegrin and metalloproteinases (ADAMs or reprolysins). This invention also relates to compounds, methods of treatment and composition of Formula I: or a therapeutically acceptable salt thereof, wherein X is carbon or nitrogen; R 1 and R 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, and methyl, wherein at least one of R 1 and R 2 is methyl; R 3 and R 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, and methyl, or R 3 and R 4 may be taken together to form a carbonyl group; and R 5 and R 6 are independent substituents in the ortho, meta, or para positions and are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, methyl, and ethyl; with the provisos: when X is carbon, then R 7 and R 8 are both hydrogen and at least one of R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 is hydroxy; when X is carbon and R 5 is para-halo, then at least one of R 6 , R 3 , and R 4 is not hydrogen; when X is nitrogen, then R 8 is not present and R 7 is hydrogen or a group of the formula: wherein, Y is —CH 2 —NH 2 or —NH—CH 3 ; and when X is nitrogen and R 7 is H, then R 3 and R 4 are taken together to form a carbonyl group.

  这项发明涉及一种治疗骨关节炎的方法，涉及抑制aggrecanase的抑制剂，其IC50小于20 nM，并且对基质金属蛋白酶（MMPs）和脱粒蛋白酶（ADAMs或reprolysins）表现出差异的效力。这项发明还涉及化合物、治疗方法和Formula I的组成： 或其治疗上可接受的盐，其中X为碳或氮； R1和R2分别选自氢、羟基和甲基组成的群，其中至少一个为甲基； R3和R4分别选自氢、羟基和甲基组成的群，或R3和R4可一起形成一个羰基；以及 R5和R6是正交位、间位或对位的独立取代基，分别选自氢、卤素、氰基、甲基和乙基；附加条件： 当X为碳时，R7和R8都是氢，且至少一个R1、R2、R3和R4为羟基； 当X为碳且R5为对位卤素时，至少一个R6、R3和R4不是氢； 当X为氮时，R8不存在且R7为氢或一个公式的基团： 其中，Y为—CH2—NH2或—NH—CH3；以及 当X为氮且R7为H时，R3和R4一起形成一个羰基。