methyl 5-bromo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazole-6-carboxylate | 1613504-87-2

• 物质功能分类: 化学试剂 - 有机试剂 - 酯类
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡唑类
• 英文名称: methyl 5-bromo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazole-6-carboxylate
• 英文别名: methyl 5-bromo-1-(oxan-2-yl)indazole-6-carboxylate
• CAS: 1613504-87-2
• 化学式: C₁₄H₁₅BrN₂O₃
• 分子量: 339.189
• InChiKey: XKXSEJPGUOEPQR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  461.0±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.61±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  53.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 5-bromo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazole-6-carboxylate 在 吡啶 、 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 草酰氯 、 palladium 10% on activated carbon 、 盐酸羟胺 、 4-乙酰氨-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧 、 potassium tert-butylate 、 sodium perchlorate 、 氢气 、 碘 、 二异丁基氢化铝 、 碳酸氢钠 、 sodium carbonate 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium bromide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 乙酸乙酯 、 乙腈 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 8-(azetidin-3-yloxy)-5-(2-methyl-4-pyridyl)-1-tetrahydropyran-2-yl-6-tetrahydropyran-4-yl-pyrazolo[4,3-g]isoquinoline
  参考文献：
  名称：

  [EN] 1 H-PYRAZOLO[4,3-G]ISOQUINOLINE AND 1 H-PYRAZOLO[4,3-G]QUINOLINE DERIVATIVES AS ALPHA-1 -ANTITRYPSIN MODULATORS FOR TREATING ALPHA-1 -ANTITRYPSIN DEFICIENCY (AATD)
  [FR] DÉRIVÉS DE 1H-PYRAZOLO [4,3-G] ISOQUINOLÉINE ET DE 1H-PYRAZOLO [4,3-G] QUINOLÉINE EN TANT QUE MODULATEURS D'ALPHA-1-ANTITRYPSINE POUR TRAITER UNE DÉFICIENCE EN ALPHA-1-ANTITRYPSINE (AATD)

  摘要：

  1H-吡唑并[4,3-g]异喹啉和1H-吡唑并[4,3-g]喹啉衍生物作为α-1-抗胰蛋白酶调节剂，用于治疗α-1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）。

  公开号：

  WO2021203025A1
• 作为产物：
  描述：

  3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 亚硝酸特丁酯 、 三氟化硼乙醚 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 氯仿 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 methyl 5-bromo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazole-6-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Discovery, Optimization, and Biological Evaluation of 5-(2-(Trifluoromethyl)phenyl)indazoles as a Novel Class of Transient Receptor Potential A1 (TRPA1) Antagonists

  摘要：

  A high throughput screening campaign identified 5-(2-chlorophenyl)indazole compound 4 as an antagonist of the transient receptor potential A1 (TRPA1) ion channel with IC50 = 1.23 μM. Hit to lead medicinal chemistry optimization established the SAR around the indazole ring system, demonstrating that a trifluoromethyl group at the 2-position of the phenyl ring in combination with various substituents at the 6-position of the indazole ring greatly contributed to improvements in vitro activity. Further lead optimization resulted in the identification of compound 31, a potent and selective antagonist of TRPA1 in vitro (IC50 = 0.015 μM), which has moderate oral bioavailability in rodents and demonstrates robust activity in vivo in several rodent models of inflammatory pain.

  DOI：

  10.1021/jm401986p

文献信息

• [EN] PYRAZOLES AS MODULATORS OF HEMOGLOBIN<br/>[FR] PYRAZOLES UTILISÉS UTILISÉS COMME MODULATEURS DE L'HÉMOGLOBINE
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2020109994A1

  公开（公告）日：2020-06-04

  The invention relates to pyrazole derivatives, to their use in medicine, to compositions containing them, to processes for their preparation and to intermediates used in such processes. More particularly the invention relates to HbS modulators of formula (I) or tautomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts of said modulators or tautomers thereof, wherein X, Y, R2 and R3 are as defined in the description. HbS modulators are potentially useful in the treatment of a wide range of disorders, including sickle cell disease (SCD).

  这项发明涉及吡唑衍生物，其在医学上的应用，含有它们的组合物，其制备方法以及用于这些方法的中间体。更具体地，该发明涉及式(I)的HbS调节剂或其互变异构体，或者该调节剂或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中X、Y、R2和R3如描述中所定义。HbS调节剂在治疗包括镰状细胞病（SCD）在内的广泛疾病中可能是有用的。
• PF-07059013: A Noncovalent Modulator of Hemoglobin for Treatment of Sickle Cell Disease
  作者：Ariamala Gopalsamy、Ann E. Aulabaugh、Amey Barakat、Kevin C. Beaumont、Shawn Cabral、Daniel P. Canterbury、Agustin Casimiro-Garcia、Jeanne S. Chang、Ming Z. Chen、Chulho Choi、Robert L. Dow、Olugbeminiyi O. Fadeyi、Xidong Feng、Scott P. France、Roger M. Howard、Jay M. Janz、Jayasankar Jasti、Reema Jasuja、Lyn H. Jones、Amanda King-Ahmad、Kelly M. Knee、Jeffrey T. Kohrt、Chris Limberakis、Spiros Liras、Carlos A. Martinez、Kim F. McClure、Arjun Narayanan、Jatin Narula、Jonathan J. Novak、Thomas N. O’Connell、Mihir D. Parikh、David W. Piotrowski、Olga Plotnikova、Ralph P. Robinson、Parag V. Sahasrabudhe、Raman Sharma、Benjamin A. Thuma、Dipy Vasa、Liuqing Wei、A. Zane Wenzel、Jane M. Withka、Jun Xiao、Hatice G. Yayla

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01518

  日期：2021.1.14

  Sickle cell disease (SCD) is a genetic disorder caused by a single point mutation (β6 Glu → Val) on the β-chain of adult hemoglobin (HbA) that results in sickled hemoglobin (HbS). In the deoxygenated state, polymerization of HbS leads to sickling of red blood cells (RBC). Several downstream consequences of polymerization and RBC sickling include vaso-occlusion, hemolytic anemia, and stroke. We report

  镰状细胞病（SCD）是一种遗传疾病，由成年血红蛋白（HbA）的β链上的单点突变（β6Glu→Val）引起，导致镰状血红蛋白（HbS）。在脱氧状态下，HbS聚合会导致红血球（RBC）镰状化。聚合反应和RBC镰刀菌反应的一些下游后果包括血管阻塞，溶血性贫血和中风。我们报告了HbS的非共价调节剂的设计，临床候选药物PF-07059013（23）。精子命中分子是通过虚拟筛选发现的，并通过一系列生化和生物物理研究得到证实。经过大量的优化工作，我们得出了23，一种以纳摩尔亲和力特异性结合Hb并显示出强烈分配进入RBC的化合物。在使用Townes SCD小鼠进行的为期2周的多剂量研究中，有23例显示与载体治疗的小鼠相比，镰刀减少了37.8％（±9.0％）。23（PF-07059013）已进入1期临床试验。
• Chemical compounds
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US11014908B2

  公开（公告）日：2021-05-25

  The invention relates to pyrazole derivatives, to their use in medicine, to compositions containing them, to processes for their preparation and to intermediates used in such processes. More particularly the invention relates to HbS modulators of formula (I) or tautomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts of said modulators or tautomers thereof, wherein X, Y, R2 and R3 are as defined in the description. HbS modulators are potentially useful in the treatment of a wide range of disorders, including sickle cell disease (SCD).

  本发明涉及吡唑衍生物、吡唑衍生物在医药中的用途、含有吡唑衍生物的组合物、吡唑衍生物的制备工艺以及用于此类工艺的中间体。 本发明尤其涉及式 (I) 的 HbS 调节剂 或其同系物，或所述调节剂或其同系物的药学上可接受的盐，其中 X、Y、R2 和 R3 如描述中所定义。 HbS 调节剂可用于治疗多种疾病，包括镰状细胞病（SCD）。
• PYRAZOLES AS MODULATORS OF HEMOGLOBIN
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：EP3886984A1

  公开（公告）日：2021-10-06
• Chemical Compounds
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US20200172512A1

  公开（公告）日：2020-06-04

  The invention relates to pyrazole derivatives, to their use in medicine, to compositions containing them, to processes for their preparation and to intermediates used in such processes. More particularly the invention relates to HbS modulators of formula (I) or tautomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts of said modulators or tautomers thereof, wherein X, Y, R 2 and R 3 are as defined in the description. HbS modulators are potentially useful in the treatment of a wide range of disorders, including sickle cell disease (SCD).