4-[2-甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-嘧啶胺 | 602306-29-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 4-[2-甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-嘧啶胺
• 中文别名: 4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺
• 英文名称: AZD-5438
• 英文别名: MMV676604；4-(1-isopropyl-2-methyl-1H-imidazol-5-yl)-N-(4-(methylsulfonyl)phenyl)pyrimidin-2-amine；4-(2-methyl-3-propan-2-ylimidazol-4-yl)-N-(4-methylsulfonylphenyl)pyrimidin-2-amine
• CAS: 602306-29-6
• 化学式: C₁₈H₂₁N₅O₂S
• 分子量: 371.463
• InChiKey: WJRRGYBTGDJBFX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  655.2±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.31
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥18.55 mg/mL；乙醇中≥42.1 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  98.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

AZD5438是一种有效的CDK1/2/9抑制剂，在无细胞试验中的IC50值分别为16 nM（CDK1）、6 nM（CDK2）和20 nM（CDK9）。尽管对CDK5/6的作用效果稍弱，AZD5438还能够抑制GSK3β。其I期研究已进行。

靶点

• CDK2 (无细胞试验): 6 nM
• CDK1 (无细胞试验): 16 nM
• CDK9 (无细胞试验): 20 nM

体外研究

AZD5438对多种细胞周期素依赖性激酶表现出有效的抑制作用，包括细胞周期素E-cdk2、细胞周期素A-cdk2、细胞周期素B1-cdk1、细胞周期素D3-cdk6和细胞周期素T-cdk9。其IC50值分别为6 nM、45 nM、16 nM、21 nM和20 nM。此外，AZD5438还抑制p25-cdk5和糖原合成激酶3β的活性，IC50分别为14 nM和17 nM。

通过抑制CDK依赖性底物的磷酸化作用，AZD5438诱导细胞周期阻滞，并对多种肿瘤细胞系表现出广泛的抗增殖活性。其IC50范围为0.2 μM（MCF-7）至1.7 μM（ARH-77），包括肺、结肠直肠、乳腺、前列腺和血液肿瘤。

体内研究

在体内实验中，AZD5438口服治疗对源自不同类型的癌症的人体肿瘤异种移植物的生长产生了统计学显著抑制作用。最大肿瘤生长抑制率（TGI）范围为38%至153%，尤其在SW620异种移植物模型中表现出剂量依赖性抑制各种细胞周期蛋白，如phH3、磷酸核仁素、PP1a和几种磷酸-pRb多肽的活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  溴 、 4-[2-甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-嘧啶胺 在 水 、 乙酸乙酯 作用下， 以 溶剂黄146 为溶剂， 反应 2.33h， 以to give a solid (470 mg)的产率得到5-bromo-4-(1-isopropyl-2-methylimidazol-5-yl)-2-(4-mesylanilino)pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  Derivatives of 4-(imidazol-5-yl)-2-(4-sulfoanilino)pyrimidine with cdk inhibitory activity

  摘要：

  本文描述了化学式（I）的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和p的定义如本文中所述，并描述了其药物学上可接受的盐和体内可水解的酯。同时还描述了它们的制备过程以及它们作为药物的用途，特别是作为产生对温血动物（如人）的细胞周期抑制（抗细胞增殖）效应的药物。

  公开号：

  US20050131000A1
• 作为产物：
  描述：

  以 二甲基亚砜 为溶剂， 生成 4-[2-甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-嘧啶胺
  参考文献：
  名称：

  Restricted suitability of BODIPY for caging in biological applications based on singlet oxygen generation

  摘要：

  最近的研究报告称，基于硼-二吡咯烷-乙烯（BODIPY）分子对生物光窗口波长照射的响应，它在光药理学中的笼化应用非常有趣。因此，在一项模型研究中，我们研究了介甲基-BODIPY 笼式 CDK2 抑制剂 AZD5438，旨在评估 BODIPY 作为光可移动保护基团在光致突触激酶抑制剂应用中的可用性。光化学分析和体外生物学特性分析表明，BODIPY 笼式抑制剂概念在水溶液中的溶解性和解笼方面存在明显的局限性。值得注意的是，我们提供的证据表明，BODIPY 笼状化合物在照射时会产生单线态氧/自由基，然后笼状化合物体系会发生光降解。因此，非特异性诱导细胞坏死代替了笼化，这表明 BODIPY 衍生物有可能用于光动力疗法。

  DOI：

  10.1039/d0pp00097c

文献信息

• [EN] COMBINATION OF CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR THERAPY AND AMINO PYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] THÉRAPIE COMBINÉE PAR RÉCEPTEUR ANTIGÉNIQUE CHIMÉRIQUE ET DÉRIVÉS D'AMINO PYRIMIDINE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016164580A1

  公开（公告）日：2016-10-13

  The invention provides compositions and methods for treating diseases associated with expression of CD19, e.g., by administering a recombinant T cell comprising the CD19 CAR as described herein, in combination with a BTK inhibitor, e.g., an amino pyrimidine derivative described herein. The invention also provides kits and compositions described herein.

  这项发明提供了用于治疗与CD19表达相关疾病的组合物和方法，例如，通过给予包含本文所述的CD19 CAR的重组T细胞，结合一种BTK抑制剂，例如，本文所述的氨基嘧啶衍生物。该发明还提供了本文所述的试剂盒和组合物。
• TRIAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：CHAN Ho Man

  公开号：US20160176882A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  A compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided that has been shown to be useful for treating a PRC2-mediated disease or disorder: wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and n are as defined herein.

  提供了一种由化合物（I）或其药学上可接受的盐组成的药物，已被证明对治疗PRC2介导的疾病或紊乱有用：其中R1、R2、R3、R4、R5和n的定义如本文所述。
• [EN] IMIDAZOPYRIMIDINE COMPOUNDS USEFUL FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS D'IMIDAZOPYRIMIDINE UTILES POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2017221100A1

  公开（公告）日：2017-12-28

  A compound of Formula (IA), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided that has been shown to be useful for treating a PRC2-mediated disease or disorder: wherein A, R3, R4, R6, and R7 are as defined herein.

  提供了一种具有以下结构式（IA）的化合物，或其药用盐，已被证明对治疗PRC2介导的疾病或紊乱有用：其中A，R3，R4，R6和R7如本文所定义。
• [EN] AMINOPYRIMIDINYLAMINOBENZONITRILE DERIVATIVES AS NEK2 INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'AMINOPYRIMIDINYLAMINOBENZONITRILE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE NEK2
  申请人：SUMITOMO DAINIPPON PHARMA ONCOLOGY INC

  公开号：WO2021155185A1

  公开（公告）日：2021-08-05

  The present invention provides aminopyrimidinylaminobenzonitrile compounds that inhibit the activity of never in mitosis gene A-related kinase 2 (NEK2) and are useful in the treatment of diseases related to activity of NEK2, including cancer (e.g., multiple myeloma, and breast, liver, pancreatic and colorectal cancers).

  本发明提供了一种氨基嘧啶基氨基苯甲腈化合物，可以抑制与未在有丝分裂基因A相关激酶2（NEK2）的活性相关的疾病的治疗中起作用，包括癌症（例如多发性骨髓瘤、乳腺癌、肝癌、胰腺癌和结直肠癌）。
• [EN] DERIVATIVES OF 4- (IMIDAZOL-5-YL)-2-(4-SULFOANILINO) PYRIMIDINE WITH CDK INHIBITORY ACTIVITY<br/>[FR] DERIVES DE 4- (IMIDAZOL-5-YL)-2-(4-SULFOANILINO) PYRIMIDINE A ACTIVITE INHIBITRICE CDK
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2003076436A1

  公开（公告）日：2003-09-18

  Compounds of the formula (I): wherein R1, R2, R3, R4, R5 and p are as defined within and a pharmaceutically acceptable salts and in vivo hydrolysable esters are described. Also described are processes for their preparation and their use as medicaments, particularly medicaments for producing a cell cycle inhibitory (anti-cell-proliferation) effect in a warm-blooded animal, such as man.

  公式（I）的化合物：其中R1、R2、R3、R4、R5和p的定义如下，并且描述了药学上可接受的盐和体内可水解酯。还描述了它们的制备过程以及它们作为药物的用途，特别是作为用于在温血动物（如人）中产生细胞周期抑制（抗细胞增殖）效果的药物。