4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺 | 915087-33-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 内分泌及激素(Endocrinology & Hormones)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑烷类
• 中文名称: 4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
• 中文别名: 恩杂鲁胺；恩扎鲁胺；恩杂鲁胺（Enzalutamide）；4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫氧代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；恩杂鲁胺(Enzalutamide)；恩扎卢胺；mdv3100；MDV 3100；4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
• 英文名称: MDV3100
• 英文别名: enzalutamide；N-methyl-4-[3-(4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl]-2-fluorobenzamide；4-[3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethyl-4-oxo-2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl]-2-fluoro-N-methylbenzamide
• CAS: 915087-33-1
• 化学式: C₂₁H₁₆F₄N₄O₂S
• 分子量: 464.443
• InChiKey: WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  198 - 200°C
• 密度：
  1.49
• 溶解度：
  溶于DMSO(>25mg/ml)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  109
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

恩杂鲁胺通过肝脏代谢，主要由CYP2C8和CYP3A4进行。将恩杂鲁胺转化为其活性代谢物N-去甲基恩杂鲁胺的酶是CYP2C8。N-去甲基恩杂鲁胺的活性与母体化合物相似。

Enzalutamide is hepatically metabolized, primarily by CYP2C8 and CYP3A4. The enzyme that converts enzalutamide to its active metabolite, N-desmethyl enzalutamide, is CYP2C8. The activity of N-desmethyl-enzalutamide is similar to that of the parent compound.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在前瞻性控制临床试验中，接受恩扎卢胺治疗的患者的血清转氨酶升高率达到了10%，而接受安慰剂的患者也有类似的高比例（约9%）。肝功能测试异常通常是轻微的、短暂的，并且没有伴随症状或黄疸。ALT升高超过上限5倍的情况很罕见（0.2%），并不比安慰剂治疗更常见。此外，在恩扎卢胺的前瞻性临床试验中并未报告出现黄疸的临床显著肝损伤，产品标签中也没有提到临床显著肝损伤和肝炎。自从恩扎卢胺获得批准并更广泛使用以来，没有发表或描述与其使用相关的伴有黄疸的肝毒性的临床特征。因此，如果恩扎卢胺确实导致临床显著的肝损伤，这种情况也必须是非常罕见的。

In preregistration controlled trials, serum aminotransferase elevations occurred in up to 10% patients treated with enzalutamide, but similar somewhat high rates occurred in patients receiving placebo (~9%). The liver test abnormalities were generally mild, transient and not associated with symptoms or jaundice. ALT elevations above 5 times the ULN were rare (0.2%) and also no more frequent than with placebo therapy. In addition, clinically apparent liver injury with jaundice was not reported in the preregistration trials of enzalutamide, and clinically apparent liver injury and hepatitis are not mentioned in the product label. Since the approval and more wide scale use of enzalutamide, there have been no publications or descriptions of the clinical features of hepatotoxicity with jaundice associated with its use. Thus, clinically apparent liver injury due to enzalutamide must be rare, if it occurs at all.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

最常见的副作用（≥ 5%）包括乏力/疲劳、背痛、腹泻、关节痛、潮热、外周水肿、肌肉骨骼痛、头痛、上呼吸道感染、肌肉无力、头晕、失眠、下呼吸道感染、脊髓压迫和马尾综合征、血尿、感觉异常、焦虑和高血压。

The most common adverse reactions (≥ 5%) are asthenia/fatigue, back pain, diarrhea, arthralgia, hot flush, peripheral edema, musculoskeletal pain, headache, upper respiratory infection, muscular weakness, dizziness, insomnia, lower respiratory infection, spinal cord compression and cauda equina syndrome, hematuria, paresthesia, anxiety, and hypertension.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

恩杂鲁胺有97%至98%与血浆蛋白结合，主要是白蛋白。N-去甲基恩杂鲁胺有95%与血浆蛋白结合。

Enzalutamide is 97% to 98% bound to plasma proteins, primarily albumin. N-desmethyl enzalutamide is 95% bound to plasma proteins.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

恩杂鲁胺及其主要活性代谢物N-去甲基恩杂鲁胺的药代动力学特征可以用线性双室模型来描述，该模型具有一级吸收。恩杂鲁胺还会在体内积累。食物不会影响其吸收。前列腺癌患者的达峰时间Tmax为1小时（范围为0.5-3小时）；稳态下的恩杂鲁胺Cmax为16.6微克/毫升；稳态下的N-去甲基恩杂鲁胺Cmax为12.7微克/毫升；每日给药达到稳态的时间为28天。

The pharmacokinetic profile of enzalutamide and N-desmethyl enzalutamide (its major active metabolite) is described by a linear two-compartment model with first-order absorption. Enzalutamide also accumulates. Food does not affect its absorption. Tmax, prostate cancer patients = 1 hour (range of 0.5-3 hours); Cmax, steady state, enzalutamide = 16.6 μg/mL; Cmax, steady state, N-desmethyl enzalutamide = 12.7 μg/mL; Time to steady state, daily dosing = 28 days;

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

恩杂鲁胺主要通过肝脏代谢消除。剂量的71%在尿液中回收（包括微量的恩杂鲁胺和N-去甲基恩杂鲁胺），14%在粪便中回收（0.4%的剂量为未改变的恩杂鲁胺，1%为N-去甲基恩杂鲁胺）。

Enzalutamide is primarily eliminated by hepatic metabolism. 71% of the dose is recovered in urine (including only trace amounts of enzalutamide and N-desmethyl enzalutamide), and 14% is recovered in feces (0.4% of dose as unchanged enzalutamide and 1% as N-desmethyl enzalutamide).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

表观分布容积（Vd/F），单次口服剂量 = 110 L

Apparent volume of distribution (Vd/F), single oral dose = 110 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

表观清除率（CL/F），单次口服剂量 = 0.56 L/h（范围0.33 - 1.02 L/h）

Apparent clearance (CL/F), single oral dose = 0.56 L/h (range of 0.33 - 1.02 L/h)

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  室温且干燥环境下使用。

制备方法与用途

理化性质

恩杂鲁胺是一种白色或灰白色的非吸湿性结晶固体，熔点为195-196℃。它易溶于DMSO和乙腈，微溶于无水乙醇，并难溶于水。

药理作用

恩杂鲁胺（XTANDI、enzalutamide）属于口服类雄激素受体拮抗剂，已被临床研究及美国FDA批准用于化疗后进展的转移性去势耐受前列腺癌治疗。这种药物能够延长患者生存期，尤其适用于经化疗后肿瘤或癌症细胞仍然在生长的前列腺癌患者。

在美国，前列腺癌发病率很高，每年新增近24万患者（所有癌症中最高），每年死亡约3万人（仅次于肺癌、乳腺癌和结直肠癌）。在中国，这一数字较低。恩杂鲁胺是一种雄激素受体抑制剂，其作用靶点不同于卡巴他赛和阿比特龙。该药物能够竞争性地抑制雄激素与受体的结合，并且能抑制雄激素受体的核转运以及该受体与DNA的相互作用。体外实验研究显示恩杂鲁胺能够抑制前列腺癌细胞的增殖并诱导其死亡。在小鼠前列腺癌异种移植模型中，恩杂鲁胺也能够缩小肿瘤体积。

恩杂鲁胺的主要代谢物为N-去甲基恩杂鲁胺，其在体外表现出与恩杂鲁胺相似的抑制活性。该药推荐的成人剂量为每日160mg，服药后迅速吸收，血浆浓度在0.5～3小时内达到最高水平，平均末端半衰期为5.8天。主要代谢酶为CYP2C8和CYP3A4。应避免与强CYP2C8抑制剂（如吉非贝齐）联合使用；如需要共同给药，应减少恩杂鲁胺剂量至每日80mg。

适应症

恩杂鲁胺用于治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌。

临床评价

恩杂鲁胺是一种口服雄性激素受体抑制剂，可以减少放疗相关疾病进展和死亡的风险。虽然抗雄激素疗法作为转移性前列腺癌患者标准首选治疗方案已经70年之久，但随着对疾病的分子水平深入探索，研究人员发现雄性激素受体在驱动前列腺癌发展中起重要作用。阿比特龙和恩杂鲁胺这两种新一代的雄性激素受体拮抗剂研究证明，二者可使经多西他赛化疗后的晚期前列腺癌患者获益。

日本安斯泰来的恩杂鲁胺和美国强生的阿比特龙都是通过靶点治疗前列腺癌的药物。据统计，两者治疗效果相仿，仅有很少差别。例如，阿比特龙需与类固醇类药物同时使用，而恩杂鲁胺则不需要；阿比特龙需限制饮食，而恩杂鲁胺不需要。不同国家的药物只是面对人群不一样，因此存在价格差异，但效果一样。

不良反应

恩杂鲁胺的主要副作用包括高血压和疲乏。常见不良反应（≥5%）有虚弱/疲劳、背痛、腹泻、关节痛、潮热、外周血水肿、肌肉骨骼痛、头痛、上呼吸道感染、肌肉疼痛、恶心和呕吐。

体内外研究 理化性质

• IC50为36 nM，是一种雄激素受体拮抗剂。

体外研究

在加入16β-[18F]氟-5α-DHT (18-FDHT)的竞争性实验中发现Enzalutamide比bicalutamide具有更高的亲和力。在LNCaP/AR前列腺细胞中，Enzalutamide抑制了前列腺特异性抗原（PSA）和跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2) 的产生，并且抑制它们与合成的雄激素R1881 结合。Enzalutamide还能够抑制突变AR蛋白(W741C, 741位上的Trp突变为Cys)的翻译活性。

体内研究

在携带LNCaP/AR移植瘤的小鼠中，每千克体重给予10mg MDV310可诱导肿瘤的明显退化。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺 在 盐酸 、 水 作用下， 以40 %的产率得到恩杂鲁胺杂质酸
  参考文献：
  名称：

  混合雄激素受体抑制剂在前列腺癌耐药的体外模型中优于 Enzalutamide 和 EPI-001

  摘要：

  将两种药物合二为一？一系列针对前列腺癌的新型雄激素受体 (AR) 靶向化合物使用一种新颖、令人兴奋的策略——共价连接恩杂鲁胺和 EPI-001。观察到细胞杀伤效力的显着改善并证明是 AR 介导的。

  DOI：

  10.1002/cmdc.202200548
• 作为产物：
  描述：

  恩杂鲁胺杂质19 以4的产率得到4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  PROCESSES FOR THE SYNTHESIS OF DIARYLTHIOHYDANTOIN AND DIARYLHYDANTOIN COMPOUNDS

  摘要：

  提供合成二芳基硫代异嘌呤和二芳基异嘌呤化合物的过程。含有这些化合物的药物产品在治疗前列腺癌方面具有特殊用途，包括去势抵抗性前列腺癌和/或激素敏感性前列腺癌。

  公开号：

  US20130190507A1

文献信息

• Late-Stage Carbon Isotope Exchange of Aryl Nitriles through Ni-Catalyzed C–CN Bond Activation
  作者：Sean W. Reilly、Yu-hong Lam、Sumei Ren、Neil A. Strotman

  DOI：10.1021/jacs.1c01454

  日期：2021.3.31

  strategy employs labeled Zn(CN)2 to facilitate enrichment using the nonlabeled parent compound as the starting material, eliminating de novo synthesis for precursor development. A broad substrate scope encompassing multiple pharmaceuticals is disclosed, including the preparation of [14C] belzutifan to illustrate the exceptional functional group tolerance and utility of this labeling approach. Preliminary

  描述了使用 Ni 膦催化剂和 BPh 3与芳基、杂芳基和烯基腈进行13 CN 和14 CN 交换的简便一锅法。这种后期碳同位素交换 (CIE) 策略采用标记的 Zn(CN) 2来促进使用未标记的母体化合物作为起始材料的富集，从而消除了前体开发的从头合成。公开了涵盖多种药物的广泛底物范围，包括制备 [ 14 C] belzutifan 以说明这种标记方法的特殊官能团耐受性和实用性。初步实验和计算研究表明路易斯酸 BPh 3对氧化加成步骤并不重要，而是在促进 Ni 上的 CN 交换方面发挥作用。这种 CIE 方法显着减少了制备用于临床开发的14 C 标记示踪剂所涉及的合成步骤和放射性废物。
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF PROSTATE CARCINOMA<br/>[FR] COMPOSITIONS ET MÉTHODES DE TRAITEMENT D'UN CARCINOME DE LA PROSTATE
  申请人：PELLFICURE PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2016040896A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  Disclosed herein are 1,4-naphthoquinone analogs, pharmaceutical compositions that include one or more of such 1,4-naphthoquinone analogs, and methods of treating and/or ameliorating diseases and/or conditions associated with a cancer, such as prostate cancer with such 1,4-naphthoquinone analogs. Also included are combination therapies wherein a 1,4-naphthoquinone analog disclosed herein, and a hormone therapy agent are provided to a subject suffering from a condition such as cancer.

  披露的是1,4-萘醌类似物，包括一个或多个这样的1,4-萘醌类似物的药物组合物，以及使用这些1,4-萘醌类似物治疗和/或改善与癌症相关的疾病和/或状况的方法，例如前列腺癌。还包括组合疗法，其中向患有癌症等状况的主体提供在本发明中披露的1,4-萘醌类似物和激素治疗剂。
• METHODS TO INDUCE TARGETED PROTEIN DEGRADATION THROUGH BIFUNCTIONAL MOLECULES
  申请人：Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

  公开号：US20160176916A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  The present application provides bifunctional compounds which act as protein degradation inducing moieties. The present application also relates to methods for the targeted degradation of endogenous proteins through the use of the bifunctional compounds that link a cereblon-binding moiety to a ligand that is capable of binding to the targeted protein which can be utilized in the treatment of proliferative disorders. The present application also provides methods for making compounds of the application and intermediates thereof.

  本申请提供了作为蛋白质降解诱导基团的双功能化合物。本申请还涉及通过使用将结合脑白质蛋白的基团与能够结合到靶向蛋白的配体相连的双功能化合物来实现内源蛋白的靶向降解的方法，该方法可用于治疗增殖性疾病。本申请还提供了制备本申请化合物及其中间体的方法。
• [EN] FLUORENE-9-BISPHENOL COMPOUNDS AND METHODS FOR THEIR USE<br/>[FR] COMPOSÉS DE FLUORÈNE-9-BISPHÉNOL ET LEURS MÉTHODES D'UTILISATION
  申请人：UNIV BRITISH COLUMBIA

  公开号：WO2012145330A1

  公开（公告）日：2012-10-26

  Compounds having a structure of Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt or tautomer thereof, wherein Z1, Z2, Z3 and Z4 are as defined herein. Uses of such compounds for treatment of various indications, including prostate cancer as well as methods of treatment involving such compounds are also provided.

  具有以下结构的化合物：或其药用可接受的盐或互变异构体，其中Z1、Z2、Z3和Z4如本文所定义。提供了这些化合物用于治疗各种适应症，包括前列腺癌的用途，以及涉及这些化合物的治疗方法。
• 一种磷酰胺衍生物及制备方法和用途
  申请人：四川海思科制药有限公司

  公开号：CN109305989B

  公开（公告）日：2021-02-26

  本发明涉及一种通式(I)所示化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，以及在制备用于预防或治疗糖尿病、抗肿瘤、多动运动障碍、运动神经元疾病、脑保护、与中枢神经系统相关疾病、免疫抑制、器官组织或细胞异体抑制排斥反应、免疫调节和/或炎性疾病、惊厥、癫痫或脑卒中药物中的应用，通式(I)化合物的结构为Q‑L‑R1，其基团定义与说明书定义一致。