methyl glycylglycyl-L-phenylalaninate | 71921-20-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: methyl glycylglycyl-L-phenylalaninate
• 英文别名: methyl (2S)-2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoate
• CAS: 71921-20-5
• 化学式: C₁₄H₁₉N₃O₄
• 分子量: 293.323
• InChiKey: RICPAXVVSLVRHH-NSHDSACASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.6
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  111
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl glycylglycyl-L-phenylalaninate 在 5,5-二硫代双(1-甲基四唑) 、 一水合肼 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.22h， 生成 (9H-fluoren-9-yl)methyl ((S)-1-((2-((2-(((S)-1-hydrazineyl-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)amino)-2-oxoethyl)amino)-2-oxoethyl)amino)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Biological Evaluation of Naloxone and Naltrexone-Derived Hybrid Opioids

  摘要：

  本文描述了由纳洛酮或纳曲酮与部分阿片肽组成的杂合阿片类药物的合成及其生物学评价。这些化合物在均相溶液和固相中合成。通过腙键将生物碱与四肽连接起来。在合成肽的过程中，探索了一些非传统方法，这些方法取得了优异的结果。固相合成是通过将Fmoc-Phe锚定在2-氯三苯甲基树脂上，然后逐步添加两个Fmoc-Gly单元实现的。每一步加成步骤之前都通过标准的哌啶去除前一个氨基酸(AA)残基上的Fmoc。最后一个AA，Tyr，是以其Boc衍生物的形式添加的。然后，用TFE/AcOH/CH2Cl2混合物将Boc-四肽从树脂上分离出来。在溶液合成中，每个肽延长步骤都是通过一次性去除前一个AA残基上的Fmoc并添加下一个Fmoc-AA来完成的。在使用DIPEA和TBTU添加下一个Fmoc-AA之前，使用TBAF-硫醇干净地去除Fmoc。所有制备的杂合配体对所有三种阿片受体都表现出高亲和力；对κ和μ受体比δ受体有适度的倾向性。[35S]GTPγS结合实验表明，这些杂合阿片类药物是δ和μ拮抗剂，但部分κ激动剂。

  DOI：

  10.2174/157340612801216193
• 作为产物：
  描述：

  Fmoc-Phe-OMe 在 1-辛硫醇 、 5,5-二硫代双(1-甲基四唑) 、 四丁基氟化铵 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.95h， 生成 methyl glycylglycyl-L-phenylalaninate
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Biological Evaluation of Naloxone and Naltrexone-Derived Hybrid Opioids

  摘要：

  本文描述了由纳洛酮或纳曲酮与部分阿片肽组成的杂合阿片类药物的合成及其生物学评价。这些化合物在均相溶液和固相中合成。通过腙键将生物碱与四肽连接起来。在合成肽的过程中，探索了一些非传统方法，这些方法取得了优异的结果。固相合成是通过将Fmoc-Phe锚定在2-氯三苯甲基树脂上，然后逐步添加两个Fmoc-Gly单元实现的。每一步加成步骤之前都通过标准的哌啶去除前一个氨基酸(AA)残基上的Fmoc。最后一个AA，Tyr，是以其Boc衍生物的形式添加的。然后，用TFE/AcOH/CH2Cl2混合物将Boc-四肽从树脂上分离出来。在溶液合成中，每个肽延长步骤都是通过一次性去除前一个AA残基上的Fmoc并添加下一个Fmoc-AA来完成的。在使用DIPEA和TBTU添加下一个Fmoc-AA之前，使用TBAF-硫醇干净地去除Fmoc。所有制备的杂合配体对所有三种阿片受体都表现出高亲和力；对κ和μ受体比δ受体有适度的倾向性。[35S]GTPγS结合实验表明，这些杂合阿片类药物是δ和μ拮抗剂，但部分κ激动剂。

  DOI：

  10.2174/157340612801216193

文献信息

• A modular biomimetic strategy for the synthesis of macrolide P-glycoprotein inhibitors via Rh-catalyzed C-H activation
  作者：Lu Chen、Haitian Quan、Zhongliang Xu、Hao Wang、Yuanzhi Xia、Liguang Lou、Weibo Yang

  DOI：10.1038/s41467-020-16084-0

  日期：——

  One of the key challenges to overcome multidrug resistance (MDR) in cancer is the development of more effective and general strategies to discover bioactive scaffolds. Inspired by natural products, we describe a strategy to achieve this goal by modular biomimetic synthesis of scaffolds of (Z)-allylic-supported macrolides. Herein, an Rh(III)-catalyzed native carboxylic acid-directed and solvent-free C−H activation allylation with high stereoselectivity and chemoselectivity is achieved. The generated poly-substituted allylic alcohol as a multifunctional and biomimetic building block is crucial for the synthesis of (Z)-allylic-supported macrolides. Moreover, the unique allylic-supported macrolides significantly potentiate the sensitivity of tumor cells to cytotoxic agents such as vinorelbine and doxetaxel by reversing p170-glycoprotein-mediated MDR. Our findings will inspire the evolution of synthetic chemistry and open avenues for expedient and diversified synthesis of bioactive macrocyclic molecules.

  《摘要》挑战之一是克服癌症中的多药耐药性（MDR），需要开发更有效和通用的策略来发现生物活性支架。受自然产物启发，我们描述了一种通过模块化仿生合成支架的策略，以实现这一目标。在这里，通过Rh（III）催化的本地羧酸导向和无溶剂的C−H活化烯丙基化，实现了高立体选择性和化学选择性。生成的多取代烯丙醇作为多功能和仿生建筑块对于合成（Z）-烯丙基支持的大环内酯至关重要。此外，独特的烯丙基支持的大环内酯显著增强了肿瘤细胞对细胞毒性药物（如长春新碱和多西他赛）的敏感性，通过逆转p170-糖蛋白介导的MDR。我们的发现将激发合成化学的发展，并为生物活性大环分子的迅速和多样化合成开辟途径。
• Degradation of Myoglobin by Polymeric Artificial Metalloproteases Containing Catalytic Modules with Various Catalytic Group Densities:  Site Selectivity in Peptide Bond Cleavage
  作者：Chang Eun Yoo、Pil Seok Chae、Jung Eun Kim、Eui June Jeong、Junghun Suh

  DOI：10.1021/ja034730t

  日期：2003.11.1

  attaching respective catalytic modules containing the Cu(II) complex of cyclen (Cu(II)Cyc) to a derivative of cross-linked polystyrene. The polymeric artificial metalloproteases effectively cleaved peptide bonds of myoglobin (Mb) by hydrolysis. The proteolytic activity increased considerably as the catalytic group density was raised: the ratio of k(cat)/K(m) was 1:13:100 for the mono-, di-, and tetranuclear

  单核、双核和四核人工金属蛋白酶是通过将含有 Cyclen 的 Cu(II) 络合物 (Cu(II)Cyc) 的相应催化模块连接到交联聚苯乙烯的衍生物来制备的。聚合人工金属蛋白酶通过水解有效地裂解肌红蛋白 (Mb) 的肽键。随着催化基团密度的提高，蛋白水解活性显着增加：对于单核、双核和四核催化剂，k(cat)/K(m) 的比率为 1:13:100。在双核催化剂对 Mb 的降解过程中，积累了两对中间蛋白。导致蛋白质片段形成的两个初始切割位点之一被鉴定为 Gln(91)-Ser(92)，另一个被建议为 Ala(94)-Thr(95)。基于使用 Mb 的 X 射线晶体结构进行的分子建模研究，位点选择性归因于催化模块的一个 Cu(II)Cyc 单元锚定到 Mb 的血红素羧酸盐上。蛋白质底物初始裂解的高位点选择性和催化作用的机械分析对于聚合人工酶来说是前所未有的。
• N‐Terminal‐Specific Dual Modification of Peptides through Copper‐Catalyzed [3+2] Cycloaddition
  作者：Haruka Machida、Kazuya Kanemoto

  DOI：10.1002/anie.202320012

  日期：2024.3.18

  Site‐specific introduction of multiple components into peptides is greatly needed for the preparation of densely functionalized and structurally uniform peptides. In this regard, N‐terminal‐specific peptide modification is attractive, but it can be difficult due to the presence of highly nucleophilic lysine ϵ‐amine. In this work, we developed a method for the N‐terminal‐specific dual modification of peptides through a three‐component [3+2] cycloaddition with aldehydes and maleimides under mild copper catalysis. This approach enables exclusive functionalization at the glycine N‐terminus of iminopeptides, regardless of the presence of lysine ϵ‐amine, thus affording the cycloadducts in excellent yields. Tolerating a broad range of functional groups and molecules, the present method provides the opportunity to rapidly construct doubly functionalized peptides using readily accessible aldehyde and maleimide modules.
• Synthesis and Biological Evaluation of Naloxone and Naltrexone-Derived Hybrid Opioids
  作者：Bahman E. Nassim、Ming-Lei Wang

  DOI：10.2174/157340612801216193

  日期：2012.6.1

  The synthesis and biological evaluation of hybrid opioids consisting of Naloxone or Naltrexone and a partial opioid peptide are described. These compounds were synthesized in a homogeneous solution as well as in solid phase. A hydrazone linkage was employed to connect the alkaloids to the tetrapeptides. In synthesizing the peptides some non-traditional methods, which provided excellent results, were explored. The solid phase synthesis was achieved by anchoring the Fmoc-Phe to the 2-chlorotrityl resin, followed by stepwise addition of two Fmoc-Gly units. Each addition step preceded by standard piperidine removal of the Fmoc from the prior amino acid (AA) residue. The final AA, Tyr, was added as its Boc derivative. The Boc-tetrapeptide was then separated from the resin with a TFE/AcOH/CH2Cl2 mixture. In the solution synthesis, each peptide elongation step was accomplished by one-pot removal of the Fmoc from the prior AA residue and addition of the next Fmoc-AA. TBAF-thiol was used to cleanly remove the Fmoc, before adding the next Fmoc-AA in the presence of DIPEA and TBTU. All prepared hybrid ligands exhibited high affinities toward all three opioid receptors; moderate preferences for κ and μ receptors over δ receptor were observed. [35S]GTPγS binding assays indicated that these hybrid opioids are δ and μ antagonists but partial κ agonist.

  本文描述了由纳洛酮或纳曲酮与部分阿片肽组成的杂合阿片类药物的合成及其生物学评价。这些化合物在均相溶液和固相中合成。通过腙键将生物碱与四肽连接起来。在合成肽的过程中，探索了一些非传统方法，这些方法取得了优异的结果。固相合成是通过将Fmoc-Phe锚定在2-氯三苯甲基树脂上，然后逐步添加两个Fmoc-Gly单元实现的。每一步加成步骤之前都通过标准的哌啶去除前一个氨基酸(AA)残基上的Fmoc。最后一个AA，Tyr，是以其Boc衍生物的形式添加的。然后，用TFE/AcOH/CH2Cl2混合物将Boc-四肽从树脂上分离出来。在溶液合成中，每个肽延长步骤都是通过一次性去除前一个AA残基上的Fmoc并添加下一个Fmoc-AA来完成的。在使用DIPEA和TBTU添加下一个Fmoc-AA之前，使用TBAF-硫醇干净地去除Fmoc。所有制备的杂合配体对所有三种阿片受体都表现出高亲和力；对κ和μ受体比δ受体有适度的倾向性。[35S]GTPγS结合实验表明，这些杂合阿片类药物是δ和μ拮抗剂，但部分κ激动剂。