磷酸特地唑胺 | 856867-55-5

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗真菌类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 磷酸特地唑胺
• 中文别名: 磷酸泰地唑胺；磷酸替卓唑；泰地唑胺磷酸酯
• 英文名称: tedizolid phosphate
• 英文别名: Sivextro；tedizolid；[(5R)-3-[3-fluoro-4-[6-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-3-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl dihydrogen phosphate
• CAS: 856867-55-5
• 化学式: C₁₇H₁₆FN₆O₆P
• 分子量: 450.323
• InChiKey: QCGUSIANLFXSGE-GFCCVEGCSA-N

物化性质

• 熔点：
  >235°C (dec.)
• 沸点：
  725.6±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.75±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（轻微超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.3
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  153
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

ADMET

代谢

特迪唑立是作为磷酸前药给药的，它在体内转化为特迪唑立（循环中的活性代谢物）。在排泄之前，大部分特迪唑立在肝脏中被转化为无活性的硫酸结合物，尽管这一过程不太可能涉及细胞色素P450家族酶的作用。

Tedizolid is administered as a phosphate prodrug that is converted to tedizolid (the circulating active moiety). Prior to excretion, the majority of tedizolid is converted to an inactive sulphate conjugate in the liver, though this is unlikely to involve the action of cytochrome P450-family enzymes.

来源:DrugBank

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

哺乳期使用总结：目前没有关于哺乳期间使用特迪佐力的信息。特迪佐力在母体血浆中的结合率为70%至90%，因此不会预期大量的药物会出现在母乳中。如果母亲需要使用特迪佐力，这并不是停止哺乳的理由，但由于没有关于哺乳期间使用特迪佐力的已发表经验，可能会更倾向于使用替代药物，特别是在哺乳新生儿或早产儿时。 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发表信息。 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发表信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the use of tedizolid during breastfeeding. Tedizolid is 70 to 90% bound in maternal plasma, so large amounts are not expected to appear in breastmilk. If tedizolid is required by the mother, it is not a reason to discontinue breastfeeding, but because there is no published experience with tedizolid during breastfeeding, an alternate drug may be preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

大约70到90%的特迪唑立丁与人血浆蛋白结合。

Approximately 70 to 90% of tedizolid is bound to human plasma proteins.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

特迪唑醇口服给药后三小时内达到血浆峰浓度，静脉给药后一小时内达到；口服绝对生物利用度大约为91%。食物对吸收没有影响。无论是口服还是静脉每天一次给药，特迪唑醇在大约三天内达到稳态浓度。单次给药/稳态时特迪唑醇的Cmax分别为口服给药2.0 ± 0.7/2.2 ± 0.6 mcg/mL，静脉给药为2.3 ± 0.6/3.0 ± 0.7 mcg/mL。同样，Tmax的中位数（范围）口服途径为2.5（1.0 - 8.0）/3.5（1.0 - 6.0）小时，静脉给药为1.1（0.9 - 1.5）/1.2（0.9 - 1.5）小时。AUC口服为23.8 ± 6.8/25.6 ± 8.4 mcg\*hr/mL，静脉给药为26.6 ± 5.2/29.2 ± 6.2 mcg\*hr/mL。

Tedizolid reaches peak plasma concentrations within three hours for oral administration and within one hour following intravenous administration; the absolute oral bioavailability is approximately 91%. Food has no effect on absorption. When given once daily, either orally or intravenously, tedizolid reaches steady-state concentrations in approximately three days. The Cmax for tedizolid after a single dose/at steady-state is 2.0 ± 0.7/2.2 ± 0.6 mcg/mL for oral administration, and 2.3 ± 0.6/3.0 ± 0.7 mcg/mL for intravenous administration, respectively. Similarly, the Tmax has a median (range) of 2.5 (1.0 - 8.0)/3.5 (1.0 - 6.0) hrs for the oral route and 1.1 (0.9 - 1.5)/1.2 (0.9 - 1.5) hrs when given intravenous. The AUC is 23.8 ± 6.8/25.6 ± 8.4 mcg\*hr/mL for oral and 26.6 ± 5.2/29.2 ± 6.2 mcg\*hr/mL for intravenous.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

单次口服给药时，大约82%的特迪唑力通过粪便排出，18%通过尿液排出。大部分以无活性的硫酸结合物形式存在，仅有3%未发生变化。超过85%的药物在96小时内被消除。

When given as a single oral dose, approximately 82% of tedizolid is excreted via the feces and 18% in urine. The majority is found as the inactive sulphate conjugate, with only 3% recovered unchanged. Over 85% of the elimination occurs within 96 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

200毫克单次静脉给药后，特迪唑力的分布体积在67到80升之间。在一项研究中，稳态下口服200毫克特迪唑力，分布体积为108 ± 21升，而单次口服600毫克的结果是表观分布体积为113.3 ± 19.3升。特迪唑力已被观察到能够渗透到脂肪和骨骼肌组织的间质空间，并且在上皮衬液以及肺泡巨噬细胞中也能找到。

The volume of distribution for tedizolid following a single intravenous dose of 200 mg is between 67 and 80 L. In a study involving oral administration of 200 mg tedizolid to steady-state, the volume of distribution was 108 ± 21 L, while a single 600 mg oral dose resulted in an apparent volume of distribution of 113.3 ± 19.3 L. Tedizolid has been observed to penetrate the interstitial space of both adipose and skeletal muscle tissue and is also found in the epithelial lining fluid as well as in alveolar macrophages.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

Tedizolid单次给药的表观口服清除率为6.9 ± 1.7 L/hr，稳态时为8.4 ± 2.1 L/hr。单次给药的系统清除率为6.4 ± 1.2 L/hr，稳态时为5.9 ± 1.4 L/hr。

Tedizolid has an apparent oral clearance of 6.9 ± 1.7 L/hr for a single dose and 8.4 ± 2.1 L/hr at steady-state. The systemic clearance is 6.4 ± 1.2 L/hr for a single dose and 5.9 ± 1.4 L/hr at steady-state.

来源:DrugBank

安全信息

• 包装等级：
  II
• 危险类别：
  4.1
• 危险性防范说明：
  P240,P210,P241,P264,P280,P302+P352,P370+P378,P337+P313,P305+P351+P338,P362+P364,P332+P313
• 危险品运输编号：
  1325
• 危险性描述：
  H228,H315,H319
• 储存条件：
  | 温度: 2-8°C |

制备方法与用途

磷酸特地唑胺简介

磷酸特地唑胺（Tedizolidphosphate），又名磷酸泰地唑胺、特地唑胺磷酸酯、泰地唑胺磷酸酯，是一种第二代恶唑烷酮类抗生素。由Dong-APharmaceutical研发，其III期临床试验显示，其临床效果与利奈唑胺相当，在胃肠道和血小板减少方面的不良反应比利奈唑胺少，耐药性的发生率也更低。有研究表明特地唑胺的耐受性优于万古霉素。FDA已批准该药物以注射剂和片剂的形式上市，用法为每天一次共六天，比利奈唑胺（需要每日两次，共十天）更方便临床使用。因此，磷酸特地唑胺因其良好的临床效果、更低的剂量和给药周期、广泛的适应人群及广阔的市场前景而受到青睐。

新型抗菌药物

磷酸特地唑胺是由CUBIST PHARMS公司研发的新一代抗细菌感染用药。作为特地唑胺的前药，口服或静脉注射后，在体内通过磷酸酯酶转化为特地唑胺。特地唑胺是一种第二代恶唑烷酮类抗生素，作用于细菌核糖体50S亚基，抑制蛋白质合成，发挥抗菌效果，并且与其他类别的抗生素之间不易产生交叉耐药性。与利奈唑胺相比，其半衰期更长。

适应症

磷酸特地唑胺适用于治疗严重革兰氏阳性菌感染，包括：

• 急性细菌性皮肤和皮肤结构感染及复杂皮肤和软组织感染（ABSSSI / cSSTI）
• 医院获得性/呼吸机相关性细菌性肺炎（HABP / VABP）（临床II期）

为了减少耐药菌的发展，确保药物的有效使用，磷酸特地唑胺仅用于证实或强烈怀疑由细菌引起的感染。

应用

2014年6月20日，美国FDA批准了磷酸特地唑胺上市，商品名为SIVEXTRO。该药品已提交在欧洲和加拿大的上市申请，尚未在中国上市。基于临床试验ESTABLISH 1和ESTABLISH 2的结果，研究显示磷酸特地唑胺治疗ABSSSI的疗效优于利奈唑胺，并且缩短了40%的治疗周期。预计到2020年，该药物销售额将超过10亿美元。

制备方法

在氮气保护下，在反应器中加入1.0kg (R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷、0.32kg三乙胺和17.8kg四氢呋喃。降温至0℃，缓慢加入2.14kg三氯氧磷/四氢呋喃溶液，加料完毕后控制温度在0℃，搅拌1小时。甩滤，收集并洗涤滤饼。将滤饼置于5.9kg甲醇和0.7kg纯化水中，保温搅拌0.5小时，再进行甩滤洗涤，最终得磷酸特地唑胺，收率为75.68%，纯度为99.95%。

生物活性

Tedizolid (TR-701FA) 是一种恶唑烷酮类抗生素。其前体药物Tedizolid phosphate（TR-701）具有拮抗革兰氏阳性菌的活性，包括耐甲氧西林的金黄色酿脓葡萄球菌。体外研究显示，它在对抗PRSP方面的效力是利奈唑胺的四倍。

体内与体外研究

Tedizolid具有良好的肺上皮黏液层渗透性。口服或静脉注射Tedizolid phosphate可有效拮抗系统性感染。此外，它还能有效应对由PSSP菌株引起的肺炎。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  磷酸特地唑胺 在 碳酸氢钠 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 (R)-[3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl disodium phosphate
  参考文献：
  名称：

  一种高纯度磷酸特地唑胺及其制备方法

  摘要：

  本发明涉及原料药合成技术领域，尤其涉及一种高纯度磷酸特地唑胺及其制备方法。一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，该方法由以下的步骤构成：一、2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑合成，二、2‑(2‑甲基‑2H‑四唑‑5‑基)‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3‑二氧硼烷‑2‑基)吡啶合成，三、(R)‑3‑(3‑氟‑4‑(6‑(2‑甲基‑2H‑四唑‑5‑基)吡啶‑3‑基)‑5‑(羟甲基)噁唑烷‑2‑酮合成，四、磷酸特地唑胺粗品制备，五、磷酸特地唑胺粗品纯化。本发明磷酸特地唑胺的制备过程中避免了N,N‑二甲基乙酰胺和甲醇的大量使用，工艺稳定、可操作性更强，可实现安全化工业化生产，同时也大大提高了磷酸特地唑胺的收率和纯度。

  公开号：

  CN115385959B
• 作为产物：
  描述：

  特地唑胺 在 三乙胺 、 三氯氧磷 、 水 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 4.6h， 生成 磷酸特地唑胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] METHODS OF TREATING SUBJECTS WITH RENAL IMPAIRMENT USING TEDIZOLID
  [FR] PROCÉDÉS DE TRAITEMENT DE SUJETS PRÉSENTANT UNE INSUFFISANCE RÉNALE À L'AIDE DE TÉDIZOLID

  摘要：

  本公开涉及将泰利唑胺用于特殊患者人群，例如患有肾功能障碍的患者，以治疗感染的目的。

  公开号：

  WO2015054246A1

文献信息

• 磷酸特地唑胺及其中间体的制备方法
  申请人：上海博志研新药物技术有限公司

  公开号：CN110804038B

  公开（公告）日：2021-03-05

  本发明公开了磷酸特地唑胺及其中间体的制备方法。一种磷酸特地唑胺中间体II的制备方法，包括步骤1：有机溶剂中，催化剂和锌粉存在的条件下，将3‑氟‑4‑溴苯基胺基甲酸苄酯进行反应，得到磷酸特地唑胺中间体III的溶液；步骤2：在有机溶剂中，钯催化剂和碱存在的条件下，将步骤1得到的磷酸特地唑胺中间体III的溶液与2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑进行偶联反应，得到磷酸特地唑胺中间体II。本发明的制备方法不使用剧毒试剂、反应条件温和、操作安全、环境友好、收率高、制得的产品纯度高、生产成本低。以本发明的磷酸特地唑胺中间体II制得的磷酸特地唑胺收率高、纯度高、能够达到原料药标准，适合于工业化生产。
• [EN] NOVEL OXAZOLIDINONE DERIVATIVES<br/>[FR] NOUVEAUX DERIVES D'OXAZOLIDINONE
  申请人：DONG A PHARM CO LTD

  公开号：WO2005058886A1

  公开（公告）日：2005-06-30

  The present invention relates to novel derivatives of oxazolidinone, a method thereof and pharmaceutical compositions comprising the derivatives for use in an antibiotic. The oxazolidinone derivatives of the present invention show inhibitory activity against a broad spectrum of bacteria and lower toxicity. The prodrugs, prepared by reacting the compound having hydroxyl group with amino acid or phosphate, have an excellent efficiency on solubility thereof against water. Further, the derivatives of the present invention may exert potent antibacterial activity versus various human and animal pathogens, including Gram-positive bacteria such as Staphylococi, Enterococci and Streptococi, anaerobic microorganisms such as Bacteroides and Clostridia, and acid-resistant microorganisms such as Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium. Accordingly, the compositions comprising the oxazolidinone are used in an antibiotic.

  本发明涉及新型氧唑啉酮衍生物，其方法以及包含这些衍生物的制药组合物，用于抗生素。本发明的氧唑啉酮衍生物显示出对广谱细菌的抑制活性和较低的毒性。通过将具有羟基的化合物与氨基酸或磷酸反应制备的前药，在其溶解度对水表现出优异效率。此外，本发明的衍生物可能对各种人类和动物病原体发挥强效的抗菌活性，包括革兰氏阳性细菌如葡萄球菌、肠球菌和链球菌，厌氧微生物如拟杆菌和梭菌，以及耐酸微生物如结核分枝杆菌和分枝杆菌。因此，含有氧唑啉酮的组合物用作抗生素。
• [EN] A PROCESS FOR THE PREPARATION OF TEDIZOLID PHOSPHATE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE PHOSPHATE DE TÉDIZOLIDE
  申请人：SUN PHARMACEUTICAL IND LTD

  公开号：WO2016088103A1

  公开（公告）日：2016-06-09

  The present invention provides a process for the preparation of tedizolid phosphate.

  本发明提供了一种制备特地利唑磷酸盐的方法。
• 新的噁唑烷酮类化合物及其制备方法
  申请人：博瑞生物医药（苏州）股份有限公司

  公开号：CN106146558A

  公开（公告）日：2016-11-23

  本发明提供了一种新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法，以及含有该化合物的用于抗生素的药物组合物，本发明提供的新的噁唑烷酮化合物显示对革兰氏阳性菌如葡萄球菌、肠道菌等具有抗菌活性，为临床治疗相关疾病提供了新的药物选择。本发明采用特地唑胺磷酸酯与N‑甲基‑D‑葡萄胺反应制备得到特地唑胺磷酸的甲葡胺盐，工艺方法简单，制备得到的化合物具有稳定性好，适于制备片剂和注射剂的优点。
• 一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法
  申请人：山东中医药大学

  公开号：CN111116652A

  公开（公告）日：2020-05-08

  一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，包括如下步骤：步骤一：以2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑为起始物料，以四(三苯基膦)钯（Pd(PPh3)4）为催化剂，与联硼酸频那醇酯反应生成式1化合物的溴转化为硼酸频那醇酯；步骤二：式3化合物在四(三苯基膦)钯（Pd(PPh3)4）的催化作用下经过与(5R)‑3‑(4‑溴‑3‑氟苯基)‑5‑羟甲基恶唑烷‑2‑酮经过Suzuki偶联，得到(R)‑3‑[4‑[2‑(2‑甲基四唑‑5‑基)吡啶‑5‑基]‑3‑氟苯基]‑5‑羟甲基噁唑烷；步骤三：式5化合物在三氯氧磷的磷酸酯化条件下制备得到磷酸特地唑胺。